165733. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kalciumszintjét leszállító hatású polipeptidek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 165733 fwíh Nemzetközi osztályozás: Wr^W Bejelentés napja: 1971. X. 27. (SA-2265) C 07 c 103/52 i^P Svájci elsőbbségei: 1970. X. 29. (15992/70), 1970. XII. 17.(18706/70) • - -ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1974. V. 28. Megjelent: 1976.1.3Í. Feltalálók: Guttmann Stephan vegyész, Allschwil, Pless János vegyész, Bossert Heinz vegyész, Basel, Svájc Tulajdonos: Sandoz A. G. cég, Basel, Svájc Eljárás a vér kalciumszintjét leszállító hatású polipeptidek előállítására A találmány tárgya eljárás a i -i H-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Asp-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Phe-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-X-Gly-Y-Pro-NH2 általános képletű polipeptidek - ebben a képletben X valilcsoportot és Y alanilcsoportot vagy X alanilcsoportot és Y valilcsoportot jelent -valamint farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik és komplex fémvegyületeik előállítására. A Helvetica Chimica Acta 52, 1789-1795 (1969) közlemény ismerteti a vér kalciumszintjét leszállító, hipokalcemikus hatású Salm-kalcitonin szintézisét. A találmány szerinti eljárással előállítható új polipeptidek abban különböznek a Salmkalcitonintól, hogy a 27-helyzetben treonilcsoport helyett valilcsoportot és a 31-helyzetben treonilcsoport helyett alanilcsoportot vagy a 27-helyzetben treonilcsoport helyett alanilcsoportot és a 31-helyzetben treonilcsoport helyett valilcsoportot tartalmaznak. A találmány szerinti általános képletű polipeptideket az ilyen típusú vegyületek előállításának általánosan ismert módszerei szerint állíthatjuk elő, amikor is az aminosavakat a fenti képletben meghatározott sorrendben egyenként vagy kisebb peptidegységek előzetes kialakításával összejcapcsoljuk egymással, és a szintézis alkalmas lépésénél kialakítjuk a diszulfidhidat. Az aminosavak és/vagy a peptidegységek összekapcsolását például oly módon végezzük, hogy védett 5 a-aminocsoporttal és aktivált véghelyzetű karboxilcsoporttal ellátott aminosavat vagy peptidet szabad a-aminocsoporttal és szabad vagy védett véghelyzetű karboxilcsoporttal ellátott aminosavval vagy pepiiddel reagáltatunk, vagy aktivált 10 a-aminocsoporttal és védett véghelyzetű karboxilcsoporttal ellátott aminosavat vagy peptidet szabad véghelyzetű karboxilcsoporttal és védett a-aminocsoporttal ellátott aminosavval vagy peptiddel reagáltatunk. 15 A karboxilcsoportot például savaziddá, -anhidriddé, -imidazoliddá, -izoxazoliddá vagy aktivált észterré való átalakítással vagy karbodiimiddel vagy N,N-karbonil-diimidazollal reagáltatva aktiválhatjuk. Előnyösen kondenzációs módszerként a 20 karbodiimides eljárást, az azidos eljárást, az aktivált észteres eljárást, az anhidrides eljárást és a Merrifield-eljárást használjuk. A kondenzálás utolsó lépésében olyan módszereket kell alkalmazni, amelyeknél racemizálódás 25 nem lép fel vagy csekély szinten tartható, előnyösen azidok vagy aktivált észter használható, és az aktiválást előnyösen N-hidroxiszukcinimiddel végezzük. A reakcióban részt nem vevő szabad funkciós 30 csoportokat a találmány szerinti peptidek fel-165733