165658. lajstromszámú szabadalom • Eljárás S-etil- karbamoil- L-cisztein előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 165658 Bejelentés napja: 1972.1.05. (Bl-421) Köstzététel napja: 1974. V. 28. Megjelent: 1976.1.31. Nemzetközi osztályozás: C07c 101/04 *•*»** Bejelentés napja: 1972.1.05. (Bl-421) Köstzététel napja: 1974. V. 28. Megjelent: 1976.1.31. Ol TAI H ISZAGOS AtMANY IVATAL, I Bejelentés napja: 1972.1.05. (Bl-421) Köstzététel napja: 1974. V. 28. Megjelent: 1976.1.31. Feltalálók: Dr. Bognár Rezső vegyészmérnök, egyetemi tanár 7% Debrecen, dr. Kellner Béla orvos, egyetemi tanár 11%, dr. Németh László orvos 11%, dr. Sellei Camillo orvos 11%, Budapest, dr. Farkas István oki. vegyész 14%, dr. Farkas Istvánná oki. vegyész 7%, Magjóczki Lászlóné okL vegyész 5%, dr. Nyíri László biokémikus 17%, dr. Bálint János okL vegyész 17%, Debrecen Tulajdonos: BIOGAL Gyógyszergyár, Debrecen Eljárás S-etil-karbamoil-L-cisztein előállítására 1 A találmány tárgya, új eljárás S-etil-karbamoil-L-cisztein előállítására. Mint ismeretes, az S-etil-karbamoil-L-cisztein előállítását először az L-cisztein-hidrokloridnak etil-izocianáttal dimetil-formamidban való reakció- 5 jávai valósították meg [J. Med. Pharm. Chem., 3, 519 (1961), 433 369. sz. svájci szabadalmi leírás]. Az S-etil-karbamoil-L-cisztein és az egyéb alkü-és aril-szubsztituált származék előállítása az alapvegyület, az S-karbamoil-L-cisztein előállításán 10 alapul [3 133 112. sz. angol szabadalmi leírás és a J. Biol. Chem., 232159 (1958)], amikor is a vegyület az L-cisztein és kálium-cianát reakciójával állítható elő. A vegyület előállítása részben kapcsolatban volt is azzal a kutatással, hogy az alapvegyület, az S-karbamoil-L-cisztein a glutamin nem competitiv antagonistájának tekinthető [Texas Repts. Biol. and Med., 16 493 (1958)], s részben azzal, hogy a tiolcsoportnak kitűnő védőjéül szolgálhat az 20 etil-karbamoilcsoport a peptidszintézisek során [L. Zervas: Peptides, Pergamon Press, Oxford (1966) 11-19., Helv. Chim. Acta 49, 83 (1965)]. A találmány célja S-etil-karbamoil-L-cisztein előállítására szolgáló olyan eljárás kidolgozása, 25 amely a minőségileg megfelelő késztermék előállítását, az eljárás lényegéből fakadóan, az eddig ismert eljárásoknál jobb kitermeléssel valósítja rae# Az S-etü-karbamoilrL-cisztein előállítására irányuló kísérleteink során arra a meglepő 30 felismerésre jutottunk, hogy ha az L-cisztein és etil-izocianát reakcióját dimetil-szulfoxidban vagy N-metil-pirrolidonban, mint oldószerekben végezzük, úgy a kitermelés magasabb, mint az ismert eljárásoknál és a reakcióidő is lényegesen lerövidül. A találmány tehát abból áll, hogy S-etil-karbamoil-L-ciszteint állítunk elő úgy, hogy az L-cisztein-hidrokloridot etil-izocianáttal dimetil-szulfoxidban vagy N-metil-pirrolidonban, célszerűen N-metil-pirrolidonban reagáltatjuk szobahőmérsékleten és a szirupsűrűségűre bepárolt nyerstermékből a tiszta kristályos termék kinyerését vízben való oldás, semlegesítés majd vákuumban felére való betöményítés után alacsony szénatomszámú alkanolnak, célszerűen etilalkoholnak az adagolásával végezzük. Felismerésünk azért meglepő, mert a jelenlegi ismereteink alapján azt várnánk, hogy a dimetilszulfoxid nagy polaritása, csekély nukleofilitása és magas bázicitása, -amely annak köszönhető, hogy a molekula egy „lágy" kénatommal és egy „kemény" oxigén atommal rendelkezik, -oldószerként való alkalmazását jelen esetben gátolná, mivel a dimetil-szulfoxid hatására a cisztein cisztinné alakul át [Toxicol. Appl. Pharmacol., 10, 523 (1967)]. Ezzel szemben a cisztein oxidációja az ismertetett reakciókörülmények között kivitelezett példában gyakorlatilag elhanyagolható és a dimetü-165658