165657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás S-(omega-halogén - alkil)-karbamoil-L-ciszteinek előállítására

MAGTAB NBPKOZTARSASAO SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 165657 Bejelentés napja: 1972.1. 05. (BÍ-420) Közzététel napja: 1974. V. 28. Megjelent: 1976.1. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 c 101/10 *tm*^ Bejelentés napja: 1972.1. 05. (BÍ-420) Közzététel napja: 1974. V. 28. Megjelent: 1976.1. 31. Ol TAI. B ISZAGOS -ALMANY IVATAL I Bejelentés napja: 1972.1. 05. (BÍ-420) Közzététel napja: 1974. V. 28. Megjelent: 1976.1. 31. Feltalálók: Tulajdonos: Dr. Bognár Rezső vegyészmérnök, egyetemi tanár 7%, Debrecen, dr. Kellner Béla BIOGAL Gyógyszergyár, orvos, egyetemi tanár 11%, dr. Németh László orvos 11%, dr. Sellei Camillo orvos 11%, Debrecen • Budapest, dr. Farkas István oki. vegyész 14%, dr. Farkas Istvánná oki. vegyész 7%, Maglóczki Lászlóné oki. vegyész 5%, dr. Nyíri László biokémikus 17%, dr. Bálint János oki, vegyész 17%. Debrecen Eljárás S-(w-halogén-alkü)-karbamoil-L-ciszteinek előállítására 1 A találmány tárgya, eljárás az I általános képletű új S-[w-halogén-(l-4szénatomos)-alkil]-karbamoil-L-ciszteinek valarnint e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ebben a képletben X halogénatomot, ni és 4 közötti egész számot jelent. Mint ismeretes az L-glutaminnal analóg S-karbamoil-L-cisztein, illetve szubsztituált N-alkil és N-aril származékai tumorellenes hatású vegyületek [Texas Repts. Biol, and Med., 16, 493 (1958), Nature 217, 752 (1968)]. Ezen alacsony toxicitású vegyületek csak bizonyos esetekben hatásosak a daganatos betegségek kezelésében. Feltételezhető, hogy halogénatomnak a molekulába való bevitelével a hatás kiterjeszthető újabb daganatféleségekre, és az eddig ismertekre való hatás is tovább fejleszthető. A karbamoil csoporton levő amin további szubsztituálhatóságának lehetősége, illetve a nitrogén-mustár (metü-bisz-béta-Mór-etilamin) vegyületekkel való analógia adta azt az ötletet, hogy olyan vegyületeket állítsunk elő melyek S-(w-halogén-alkil)-karbamoil-L-cisztein-származékok vagyis újtípusú nitrogén-mustár vegyületek. így kihasználhatnánk azokat az előnyöket amelyeket a nitrogén-mustár mint „alkilező-szer" [Ann. N. Y. Acad. Sei., 68, 899 (1958)], és amelyeket az S-karbamoil-L-cisztein nyújthat. A nitrogén-mustárcsoportokat tartalmazó karbamoil-cisztein származékokat eddig csak az 10 15 20 25 30 S-aril-származékokból [J. Med. Chem., 6, 43 (1963)] illetve a ciklusos-tiofoszforsav-amid származékokon át [Acta Chim. Acad, Sei, Hung., 47, 231 (1966)] állították elő. Az S-karbamoil-L-cisztein-származékok előállítása L-cisztein származékokból történik a megfelelő szubsztituált izocianátokkal dimetil-formamidban végzett reakciójával [J. Med. Chem., 3, 519 (1961)]. A nitrogén-mustár tartalmú I általános képletű új vegyületek előállításához szükséges w-halogén-alkil-izocianátokat ismert úton állítottuk elő [J. Am. Chem. Soc., 58, 2608 (1936), illetve J. Am. Chem. Soc., 79, 1956 (1957) szerint]. Az w-alkil-izocianátokkal való reakciót dipoláris-aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, N-metil-pirrolidonban, célszerűen N-metil-pirrolidonban valósítottuk meg. A találmány tárgya tehát az, hogy az I általános képletű új S-(o-halogén-alkil)-karbamoil-L-cisztein előállítását oly módon valósítjuk meg, hogy az L-cisztein sósavas sóját valamely co-halogén(1-4 szénatomos)-alkü-izocianáttal reagáltatjuk dipoláris-aprotikus oldószerben. A dipoláris-aprotikus oldószerben oldott L-cisztein-klórhidráthoz adagoljuk jeges vízzel való hűtés közben az co-halogén-alkü-izocianatot és néhány órai szobahőmérsékleten való állás után vákuumban szárazra pároljuk. Vízben való oldás, 165657