165578. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5- (1-pirrolil)- szalicilsav előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 165578 Bejelentés napja: 1972. II. 21. (ME-1470) Közzététel napja: 1974. III. 28. Megjelent: 1975. XII. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 c 27/24 Bejelentés napja: 1972. II. 21. (ME-1470) Közzététel napja: 1974. III. 28. Megjelent: 1975. XII. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 c 27/24 * Ol TAL H iSZAGOS .ALMANY IVATAL I Bejelentés napja: 1972. II. 21. (ME-1470) Közzététel napja: 1974. III. 28. Megjelent: 1975. XII. 31. s Feltalálók: Sarett Lewis Hastings vegyész, Skillman, Ruyle William Vance vegyész, Scotch Plains, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 5-(l-pirrolil)-szalicüsav előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 5-(l-pirrolil)-szalicilsav előállítására. A 3 558 641 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás eljárást ismertet a (II) általános képletű vegyületek előállítására —ahol s Het 1-3 heteroatomot tartalmazó hattagú gyűrűs csoportot vagy 1-4 heteroatomot tartalmazó öttagú gyűrűs csoportot jelent. E vegyületek közé tartozik az (I) képletű 5-(l-pirrolü)-szalicilsav is, amelynek előállítását az idézett szabadalmi leírás- 10 ban példaszerűen nem ismertették. A (11) általános képletű vegyületeket a 3 558 641 sz. Amerikai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírás szerint úgy állítják elő, hogy a II általános képletnek megfelelő, azonban a 15 karboxil-csoport helyén hidrogénatomot tartalmazó származékokat atmoszferikusnál nagyobb nyomáson, 75-300 C° hőmérsékleten széndioxiddal és alkálifémkarbonáttal kezelik. Ez az eljárás az alkalmazott magas hőmérséklet és nagy nyomás 20 miatt üzemi körülmények között nehezen valósítható meg. További hátrányt jelent, hogy a végtermékek viszonylag kis (körülbelül 40%-os) hozammal állíthatók elő. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) 25 képletű 5-(l-pirrolil)-szaÜcilsavat egyszerű eljárással és jó (körülbelül 70%-os) hozammal állíthatjuk elő úgy, hogy a (III) képletű 5-amino-szalicilsavat erős savas katalizátor jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy fonási hőmérséklete 30 közötti hőmérsékleten (IV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk -ahol az Rt csoportok rövidszénláncú alkoxi-csoportot jelentenek. A reakció rendszerint 5 perc és 1 óra közötti időt vesz igénybe. Az (I) képletű vegyület és annak észterei, sói, amidjai és 0-alkanoil-származékai hasznos gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és antipiretikus tulajdonságokkal rendelkeznek, és emellett a gyógyszert fogyasztó személy számára csupán csekély gasztrikus irritációt okoznak. Az (I) képletű vegyület felhasználható gyulladások kezelésére és fájdalomcsillapításra reumás izületi gyulladás, osteoarthritis, köszvény, fertőzéses arthritis és reumatikus láz esetében. Ezen túlmenően hatékonyabb, és csekélyebb mértékben okoz mellékhatásokat, mint a hasonló célra eddig ismert vegyületek, vagyis jobb terápiás indexszel rendelkezik. Azt tapasztaltuk, hogy az (I) képletű vegyület lényegesen nagyobb gyulladásgátló hatással rendelkezik, mint a 3 558 641 sz. Amerikai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírásban ismertetett rokonszerkezetű (II) általános képletű vegyületek. Az (I) képlet vegyület, illetve a (II) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatását az un. patkányláb-ödéma módszerrel határoztuk meg. Hat hímpatkányból álló csoportok (Sprague Dawley törzs, 150±15g testsúly) mindegyikének orálisan adagoljuk a vizsgálandó vegyületet 1 órával azt 165578