165545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a l3béta-rövidszénláncú alkil- 3-metoxi- 8,14-szeko-gona-1,3,5(10),9(11)- tetraén- 14béta-hidroxi- 17-ketonok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI | 165545 LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1972. III. 31. (GO—1198) Közzététel napja: 1974. IV. 27. Megjelent: 1975. XII. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 c 167/00 Feltalálók: Malkk Nándor vegyész, 25%, Varga Béláné gyógyszerész, 20%, Dr. Szentirmiai Attila biológus, 15%, Tömörkény Endre vegyész, 15%, Dr. Kovács Kálmánná gyógyszerész, 10%, Dr. Szabó Antal vegyészmérnök, 10%, Dr. Büki Kálmán orvos, 5%, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás a 13/? -rövidszénláncú alkil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraén-14R/? -hidroxi-17-ketonok előállítására A találmány tárgya új eljárás I általános képletű vegyületek előállítására — ahol az Y metil- vagy etil-csopörtot jelent —, melyek a hormonhatású ent-19-nor-szteroidok totálszintézisében a legkedvezőbb intermedierek. Az optikailag aktív 19-nor-szteroidok totálszintézise a Torgov—Smith-féle totálszintézis intermedier vegyületének, a 13-alkil-3-:metoxi-8,14^szeko-gona-l,3,a(l'0),9(ll)-tetraén-14,17-dionnak a mikrobiológiai redukciójával előállítható optikailag aktív hidroxi-keton-származékokon keresztül valósítható meg (1 493 171 számú NSZK-beli közrebocsátási irat; 3 549 499 számú USA szabadalmi leírás; 6 807 '243 számú holland közrebocsátási irat; 164 050 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás). A természetes 19-nor-szteroidok ösztrogén, progesztatív fogamzásgátló és a vér koleszterinszintjét csökkentő hatása régen ismert, az ent-19-nor-szteroidok antiösztrogén és fogamzásgátló hatására pedig újabb irodalmi adat hívja fel a figyelmet (754 059 számú belga szabadalmi leírás). A 164 050 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásból ismert, hogy a 13-alkil-3-metoxi-8,14--szeko-gona-l,3,5(10),9)(ll)-tetraén-14,17-dionok és a mikrobiológiai redukcióval nyerhető S-hidroxi-ketonok kémiailag dihidroxi-vegyületekké redukálhatok. Az S, illetve R jelölés a 10 15 20 25 30 hidroxilt hordó szénatomon abszolút konfigurációjára vonatkozik. Pl. a nS^-hidroxi-M-ketonokból 3 : 2 arányban nyerhető 14R: / ?,17S^diolok és 14Sia,17S^-diolok kromatográfiás elválasztás után mikrobiológiai úton sztereoszelektíven optikailag aktív ihidroxi-ketonokká oxidálhatók. A 14R/í,17Sjő-diolokból így 13í/?-alkil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5{10),9(ll)-tet;raén~14R/Hüdroxi-17-ketonok állíthatók elő, melyek íRufer vizsgálatai szerint az ent-19-nor-szteroidok totálszintézisében a legkedvezőbb intermedierek [Rufer és munkatársai, Liebig's Ann. Chem., 701, 206 (1967); ibid. 702, 141 (1967)]. A találmány célja olyan eljárás biztosítása, amely lehetővé teszi az ent-19-nor-szteroidok totálszintézisélhez különösen alkalmas 14R/?-hidroxi-17-keto-származékoknak az ismertnél gazdaságosabb előállítását. A találmány alapja az a felismerés, hogy á 17S/?-aciloxi-14-ketonok kémiai redukciójával nyerhető, legalább 90% 14R^,17S|^dihidroxi-17S/?-acilát-származékokat tartalmazó keverék vagy a keverékből izolált 14R/?,17S, ^-dihidroxi-17S/J-acilát-szár:mazékok megfelelő aciláz-iaktivitással rendelkező alkalmas mikroorganizmusokkal egy lépésben hidrolizálhatók és oxidálhatók optikailag .aktív hidroxi-keton-származékokká. Az oxidáció eredménye a kedvező aciloxi-hidroxi arányok következtében a gyakorla-165545
