165407. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített 7béta-(D-5-amino-5-karboxivaleramido)-7-metoxi-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
MAGYAK N ÉPXÖZT ARS AS AG OKSZÄGOS TALÄ3UMANYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS A bejelentés napja: 1972, X. 20. (ME—1544) A közzététel napja: 1974. III. 28. Megjelent: 1977. III. 31. 165407 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 173/10 // v Feltaláló: HANNAH John vegyész, Matawan, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: MERCK and Co., Inc. cég, Railway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás szteroid-pirazol-származék előállítására A találmány tárgya helyi gyulladásgátló hatással rendelkező szteroid-származék előállítása. Közelebbről a találmány egy új, a IV képlettel jelölt szteroid-pirazol-származék, a 2'-(4-piridil)-i6,16a-dimetü-20-oxo-lljö,17a,21-trihiroxi-pregna-4,6-dieno[3,2-c]pirazol előállítására vonatkozik. A vegyület igen kedvező helyi gyulladásgátló hatással rendelkezik. Szteroid-pirazol-származékok előállításával foglalkoznak a 3 067 194, 3 072 640, 307:2 641 és 3 072 642 számú Amerikai Egyesült Államok-béli szabadalmi leírások. A találmány szerint a 2'-(4-piridil)~6,16o-dimetil-ll^hidroxi-17,20:20,21-bisz-(metiléndioxi)-pregna^4,6-dieno[3,2-c]pirazolt oly módon állítjuk elő, hogy vizes alkanolos oldatban, célszerűen vizes etanolban 4-hidrazino-piridint (I képletű vegyület) 2-hidroximetil-6,lßa-dimetil-ll/?-hidroxi-17,20:20,21-bisz-(metiléndioxi)-pregna-4,6-dién-3-onnal (II képletű vegyület) reagáltatunk. A reakciót visszafolyató hűtő alkalmazásával végezzük, ilyen körülmények között a szteroid-pirazol kondenzációja 3—5 óra alatt végbemegy. A szteroid-pirazol-származékot a reakcióelegyből oly módon nyerjük ki, hogy az alkanol nagy részét ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, amikor a szteroid-pirazol-vegyület kikristályosodik. Az így nyert kristályokat szűréssel vagy centrifugálással nyerjük ki, majd valamilyen szerves oldószerből, mint metilénklorid-etanol elegyből kristályosítjuk át; ekkor tiszta 2, -(4-piridil)-6,16a-dimetil-ll/?-hidroxi-17,20 :!20,21-bisz-(metiléndioxi)-pregna-4,6-dieno[3,2-c]pirazolt kapunk (III képletű vegyület). Ezt 5 a vegyületet savas hidrolizálószerrel, célszerűen vizes karbonsavval, mint vizes hangyasavval reagáltatjuk, és ily módon a 17,!20:20,21-bisz-(metiléndioxi)-kötést elhidroHzáljuk. A savas hidrolízist célszerűen 95'—100 °C hőmérsékleten 10 végezzük, ezen a hőmérsékleten a bisz-(metiléndioxi)-csoport hidrolízise fél óra alatt végbemegy. A keletkező szteroid-pirazol-terméket oly módon nyerjük ki, hogy a reakcióelegyet lehűtjük, majd vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint amilyen az etilacetát extraháljuk; az etilacetát-kivonatot bepároljuk, az így kapott nyersterméket fcromatográfiával vagy átkristályosítással tisztítjuk; az átkristályosításhoz valamilyen szerves oldószert, mint metilénkloridot használunk; ily módon tiszta 2'-(4-piridil)-6,18«-dimetil-20-oxo-ll/Ő,17ct,21-trihidroxi-pregna-4,6--dieno[3,2-c]pirazolt (IV képletű vegyület) kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 2-hidroxi-25 metil-6,16a-dimetil-ll^idroxi-17,20:20,21-bisz-(metiléndioxi)-pregna-4,6-dién-3-on előállítását a 3 067194 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás írja le (a 38-^as oszlop 73. sorától a 39. oszlop 23. soráig), A találmány szerinti szteroid-pirazol-vegyüle-15 20 S0 165407
