165403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-karbamoiloximetil-CEF- 3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
MAGYAR N ÉFKÖZT ÄKSAS ÁG OBSZAGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 165403 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 A bejelentés napja: 197!2. I. 18. Nagy-britanniai elsőbbsége: 1971. I. 27. (3295/71) 1971. VIII. 24. (39654/71) 1971. XI. 29. (3296/71) A közzététel napja: 1974. III. 28. Megjelent: (ME—-1460) Feltalálók: CHRISTENSEN Burton Grant vegyész, Scotch Plains, CAMA Lovji Dadi vegyész, Edison, KERN Jo Ann vegyész, Woodbridge, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: MERCK & CO., INC. cég. Rahway, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-acilamido-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás értékes, új antibiotikus hatású cefalosporin-karbamát-származékoknak, azaz a 7-acilamido-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav~származékoknak az előállítására. Egyes N-helyettesített 3-karbamoiloximetil-cefalosporinok már ismeretesek voltak (654 039 és 708 311 sz. belga szabadalmi leírások), ezeket azonban eddig csak fermentáció útján állították elő. N-helyettesítetlen 3-karbamoiloximetil-cefalosporinok az ismert eljárásokkal1 nem is voltak előállíthatók, minthogy e módszerek a cefalosporin-Jvegyület laktonizálódását eredményezik, és így nem vezetnek a kívánt karbamoiloximetil-vegyület képződésére. Nem volt ismeretes gyakorlati eljárás ilyen 3-karbamoiloximetil-származékok előállítására. A találmány értelmében azt találtuk, hogy a 3-ífa.elyzetben hidroximetil-csoportot tartalmazó cefalosporin-származékok, például a 3^hidroximetil-7-(2-tienilacetamido)-cef^3-em-4-karbonsav előnyös módon alakíthatók át a megfelelő karbamoiloxi-vegyületté, ha a 3-hidroximetil-származékot valamely halogénszulfonü-izocianáttal reagáltatjuk, majd hidrolizáljuk a kapott reákcióterméket. E reakció lefolytatására akár brómszulfonil-izocianát, akár klórszulfonil-izocianát használható, az utóbbi vegyület azonban könnyebben hozzáférhető, és így ennek alkalmazása előnyösebb. A reakciót oly módon folytatjuk le, hogy a megfelelő 34hidroximetil-vegyületet — előnyösen valamely poláros szerves oldószerben, mint acetonitrilben vagy dimetilszulfoxidban — elegyítjük, a halogénszulfonil-5 -izocianáttal, azután a kapott reakcióterméket hidrolizáljuk. Általában előnyös, ha a halogénszulfonil-izocianát feleslegben van jelen a reakcióelegyben, mert így jobb termelési hányaddal kapjuk a kívánt terméket. A reakció általában 10 kb. 0°C és 100 °C közötti hőmérsékleten folytatható le. Az adott esetben alkalmazandó reakciókörülmények pontos megválasztása függ a kiindulóanyagként alkalmazott alkoholtól is. A reakciótermék hidrolízisét előnyösen vizes ol-15 datban, savas pH-értéknél végezzük. A találmány tárgya tehát eljárás a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelő cefalosporin-származékok — e képletben Rí hidrogénatomot vagy metoxi-csoportot, 20 R" egy O 25 Rio Rii >CH—C-általános képletű acil-csoportot és ebben Rio hidrogénatomot, amino- vagy karboxil-csoportot, Rn fenil-csoportot vagy öttagú heterociklusos, 30 előnyösen tienil-csoportot képvisel — 165403
