165356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13-beta-etil-17-alfa-etinil-gon-4-én-3-on-17-béta-ol előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1972. V. 26. (GO-1205) Közzététel napja: 1974. III. 28. Megjelent: 1976. II. 29. 165356 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 167/20 169/00 Feltalálók: Dr. SÓLYOM Sándor vegyészmérnök, Dr. TOLDY Lajos vegyészmérnök, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás 13j3-etil-17a-etinil-gon-4-én-3-on-17j3-ol előállítására 1 Ismeretes, hogy a 13j3-etil-17a-etinil-gon-4-én-3-on-17/3-ol értékes gyógyászati hatással rendelkezik, és elsősorban perorális gesztagénként, illetve antikoncipiensként nyer alkalmazást [lásd pl. Steroids, 2, 731 (1963)]. Különösen előnyös a vegyület balraforgató 5 módosulatának az élettani hatása. A racém 130-etil-17a-etinil-gon-4-én-3-on-17/3-ol előállítására a 151 299 sz. magyar szabadalmi leírás olyan eljárást ismertet, mely szerint egyes, a 3-as helyen védett oxo-csoportot tartalmazó megfelelő 10 vegyületeket savas hidrolízisnek vetnek alá. A szabadalmi leírás példáiban védőcsoportként a 3-as szénatomhoz oxigénatomon keresztül kapcsolódó szerves gyököt, például enoléter-csoportokat alkalmaznak. A szabadalmi leírásban kiindulási vegyületként használt 15 130-etil-17a-etinil-3-metoxi-gona-2,5-( 1O)-dién-0-olnak a megfelelő 17-oxo-vegyület etinilezésével történő előállítását az 1 041 278 sz. brit szabadalmi leírás ismerteti. Noha ez utóbbi etinilezési reakció hozama kielégítő, a két lépés együttesen csak 20 igen alacsony termeléssel (16,5%) szolgáltat racém 130-etil-17a-etinil-gon-4-én-3-on-170-olt. Optikailag aktív kiindulási vegyület felhasználásával a Liebigs Ann. Chem., 702, (1967) közleményben ismertetett eljárás is csak 52% hozamot ér el az etinilezés és a 25 hidrolízis együttes termeléseként. Meglepő módon azt találtuk, hogy a racém vagy optikailag aktív 13|3-etil-17a-etinil-gon4-én-3-on-17|3-olt igen jó termeléssel állíthatjuk elő, ha az A gyűrűt a szintézis egy korábbi fázisában 3-(hidroxi-imino)-4-én 30 szerkezetté alakítjuk át. E szerkezet kialakítását követően képezzük a 17-es oxo-csoportot és ennek etinilezése után a kapott racém vagy optikailag aktív 13/3- e til-17a-etinil-3-(hidroxi-imino)-gon4-én-170-olt hidrolizáljuk; ilyen módon eljárva az etinilezés és hidrolízis összhozama 82-85%. Az etinilezéshez szükséges racém vagy optikailag aktív 13/3-etil-3-(hidroxi-imino)-gon-4-én-17-ont a racém vagy optikailag aktív 130-etil-3-metoxi-gona-2,5-(10)-dién-17/3-olból egyetlen reakciólépésben előállított racém vagy optikailag aktív 13/3-etil-3-(hidroxiimino)-gon-4-én-17)3-olból oxidációval képezzük, E reakciólépések hozama ugyancsak közel kvantitatív. Ennek megfelelően a találmány tárgya új eljárás racém vagy optikailag aktív 130-etU-17a-etinil-gon-4-én-3-on-17/3-ol előállítására, amely abban áll, hogy a racém vagy optikailag aktív 13/?-etil-3-metoxi-gona-2,5(10)-dién-17/3-olt racém vagy optikailag aktív 130-etil-3-(hidroxi-imino)-gon-4-én-17/3-ollá alakítjuk, majd a vegyület 17-es hidroxil-csoportját oxo-csoporttá oxidáljuk, az így előállított racém vagy optikailag aktív 13/3-etil-3-(hidroxi-imino)-gon-4-én-17-ont etinilezzük és a kapott racém vagy optikailag aktív 13/3-etil-l 7a-etinil-3-(hidroxi-imino)-gon4-én-170-olt hidrolizáljuk. A találmány szerinti eljárás értelmében célszerűen ügy járunk el, hogy a racém vagy optikailag aktív 13j3-etil-3-metoxi-gona-2,5(10)-dién-17j3-olt valamely bázis — például piridin — jelenlétében valamely hidroxilamin-sóval - például klórhidráttal - reagál-165356 1