165284. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4'-metilszulfinil-benzilidén)-2-metil- 5-fluor-3-indenil-ecetsav előállítására

SZABADALMI 165284 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS „j^^Wfia^L Nemzetközi osztályozás: €ß%' C 07 c 147/14 C 07 c 63/52 Bejelentés napja: 1970. XI. 16. (ME-1289) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok, 1969. XI. 19. (878 210), 1969. XII. 4. (882 327) 1970. V. 1. (33 890), (33 971) (33972) (33 975) ORSZÁGOS Közzététel napja: 1974 II. 28. TALÁLMÁNYI if HIVATAL • ) Megjelent: 1977. IX. 22. 'Itaiáló: Hinkley David Fred vegyész, Plainfield, N.J., Conn John Byron vegyész, Westfield, N.J., Sletzinger Meyer vegyész, North Plainfield, N.J., Reinhold Donald Floyd vegyész, North Plainfield, N.J., Harmetz Ronald vegyész, Dover, N.J., Bollinger Frederick William vegyész, Westfield, N.J., Amerikai Egyesült Államok. Tulajdonos: Merck et. Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás l-(4'-metilszulfinil-benzilidén)-2-metil-5-fluor-3-indenil-ecetsav előállítására A találmány tárgya eljárás (I) képletű l-(4'-metilízulfinil-benzilidén)- 2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsav előállítására. E vegyület gyulladásgátló, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatással rendelkezik, és a fájdalommal, lázzal vagy gyulladással járó megbetegedések keze- 5 lésére használható fel. E célra az l-(4'-metilszulfinilbenzilidén)-2-metil- 5-fluor- 3-indenil-ecetsavat helyileg, orálisan, rektálisan vagy parenterálisan, napi kb. 0,1^50 mg/testsúly kg dózisban, előnyösen kb. 1-15 mg/testsúly kg dózisban alkalmazzuk. -\ Q Az l-(4'-metilszulfinil-benzilidén)-2-metil- 5-fluor-3-indenil-ecetsav cisz- és transz-izomert képez; a tiszta izomerek szakember számára jól ismert eljárásokkal állíthatók elő. A cisz-izomer esetében a benzilidéncsoport az indén-váz fenil-gyűrűje alatt helyezkedik 15 el. A cisz-izomer kémiailag stabilabb, és biológiailag hatásosabb a transz-izomernél. Az l-(4'-metilszulfinil-benzilidén)-2-metil- 5-fluor-3-indenil-ecetsav- kénatomja aszimmetriacentrumot képez, és a racém vegyület szakember számára jól 20 ismert eljárásokkal (+) és (-) konfigurációjú optikai izomerjeire választható szét. Megjegyezzük, hogy az (I) képletű vegyület polimorf, azaz többféle kristályszerkezetben fordul elő, ennek megfelelően az (I) képletű vegyület szilárd 25 állapotban többféle olvadásponttal rendelkezik. Korábban már előállítottak néhány 1-benzilidén-3-indenil- ecetsav-származékot például a 3 312 730 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint. A szintézis első lépésében egy helyettesített 30 benzaldehidet Claisen-reakcióban helyettesített ecetsavészterrel, vagy Reformatszkij-reakcióban a-halogén- propionsavészterrel kondenzáltainak, a kapott telítetlen észtert ezután redukálják, a terméket hidrolízissel (3-aril-propionsav-származékká alakítják, és az így kapott vegyületet gyűrűzárásnak vetik alá. Az alifás karbonsav-oldalláncot Reformatszkij- vagy Wittig-reakcióval viszik be a fenti lépésben kapott indanon-származékba, majd a kapott indenil-ecetsavat vagy -ecetsavésztert megfelelő aromás aldehiddel vagy ketonnal reagáltatják, és a kapott vegyületet vízelvonásnak vetik alá. A reakcióban végtermékként 1-helyettesített-indenil-ecetsav- származékokat kapnajc l-(4'-metilszulfinil-benzilidén)- helyettesítésű származékot azonban a korábbi irodalom nem ismertet. Ez az új vegyület farmakológiai tulajdonságai szempontjából lényegesen felülmúlja a fent idézett Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett vagy egyéb forrásokból ismert hasonló vegyületeket. így az ismert l-(4'-klórbenzilidén)-2-metil- 5-fluor- 3-indenil-ecetsav a szokásos ödémagátlási próbában, egéren 9 mg/kg adagban 48%-os gátló hatást mutat, míg a találmány szerinti új vegyület ilyen adagban 68%-os gátló hatású. Az l-(4'-metilszulfinil-benzilidén)-2-metil- 5-fluor-3-indenil- ecetsavat a találmány szerint az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő: a) 2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsavat p-metilszulfínilbenzaldehiddel kondenzálunk, b) l-(4,

-metilszulfinil-a-hidroxi-benzil> 2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsavból 1 mól vizet hasítunk le •65284