165156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált 6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-észterek és S oxidjaik előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. VII. 6. (TO-878) Japáni elsőbbsége: 1971. VII. 8. (50 446/71) Közzététel napja: 1974.1. 28. Megjelent: 1976. IV. 30. 165156 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/22 KöiiTfíar « 1: Feltalálók: ISHIMARU Toshiyasu vegyész, Suitashi, Osaka-fu, KODAMA Yutaka vegyész, Toyama-shi, Toyama-ken, Japán Tulajdonos: Toyama Chemical Co., LTD. Tokió, Eljárás N-szubsztituált 6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-észterek és S-oxidjaik előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás N-szubsztituált 6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-észterek és S-oxidjaik előállítására. A 6-anüno-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-észterek (a továbbiakban „penicillinészterek") és S-oxidjaik, például a 2,2,2-triklórfenilészter nagyon jó kiindulási anyagok 7-acilamido-3-metil-cef- 3-ém-4-karbonsavészterek („cefalosporinészterek") előállítására. Ezeknek az észtereknek az előállítására ismeretes egy eljárás, amely szerint egy penicillinsót vagy S-oxidját oldószerben 2,2,2-triklóretü-klórformiáttal reagáltatnak, és a kapott vegyes anhidridet egy bázissal dekarboxilezik [Chem. Abstr. 74, 22826 és 22861 (1971)] Egy másik eljárás szerint a penicillint vagy S-oxidját és 2,2,2-triklóretüalkoholt savmegkötőszer jelenlétében foszgénnel reagáltatják [Chem. Abstr. 73, 79032 (1970) és a 31306 (1970) számú japán szabadalmi leírás]. Ezek az eljárások azonban nagyon bonyolultak, és rossz a kitermelésük. Jó hatásfokú észterezési módszerre irányuló kísérleteink során új eljárást találtunk az ilyen termékek jó kitermeléssel való előállítására. A találmány tárgya tehát eljárás sz I általános képletű penicillin- és penicillin-S-oxid-észterek előállítására — ebben a képletben R halogén-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot, R4 fenil^l—4 szénatomos)-alkanoilcsoportot vagy fenoxi-(l—4 szénatomos)-alkanoilcsoportot jelent, és n értéke 0 vagy 1-A találmány értelmében valamely I általános képletű N,N-diszubsztituált savamidot — ebben a képletben R1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R2 és R 3 egymástól függetlenül 1—4 5 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek, vagy R2 és R3 a köztük levő nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot alkotnak — egy II általános képletű klórformiáttal reagáltatunk — ebben a képletben R a fenti jelentésű - , majd az így 10 kapott iminoétersót egy IVA általános képletű penicillin vagy egy IVB általános képletű penicillin-S-oxid sójával reagáltatjuk — ezekben a képletekben R4 a fenti jelentésű —, Az irodalomból ismeretes, hogy az I általános 15 képletű vegyületek reakciója II általános képletű vegyületekkel csak akkor alkalmazható III általános képletű iminoéterek előállítására, ha R árucsoportot, például fenil-, p-nitrofenil-, 2,4,5-triklórfenil- vagy pentaklórfenil-csoportot vagy szukcinimido-csoportot 20 jelent, viszont ha R alkil- vagy aralkilcsoportot képvisel, akkor a reakcióban főleg alkilklorid (RC1) képződik, nem pedig iminoéter sója [Angew. Chem. 72, 336 (1960), Chem. Pharmaceut. Bull. 18, 784 (1970]. 25 Most azt találtuk, hogy olyan vegyületek, amelyek képletében R egy elektrofilcsoportot tartalmazó halogénetilcsoportot jelent, kivételesen nagy hozammal iminoéter-sókat alkotnak. Az I általános képletű N,N-diszubsztituált sav-30 amidok például az N,N-dimetilformamid, N,N-dietil-165156 1
