165062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,8-dihidroxi-2-merkapto-6-merkapto- vagy -alkiltio-pirimido [5,4-d]pirimidin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. XII. 16. JA-680 Japán elsőbbsége: 1970. XII. 17. (113502/1970) Közzététel napja: 1974. I. 28. Megjelent: 1975. XI. 30. 165062 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 51/60 Feltalálók: MURAKAMI Masuo vegyész, Tokió, KATSUNO Keishi vegyész, Tokió, INUKAI Noriyoshi vegyész, Tokió, ISHII Yasuo vegyész, Tokió, ISHH Yoshio vegyész, Saitama, UDA Mitsuru vegyész, Tokió, Japán Tulajdonos: Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd., Tokió, Japán Eljárás 4,8-dihidroxi-2-merkapto-6-merkapto-vagy-alkiltio-pirimido[5,4-d]pirimidin előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 4,8-dihidroxi-2-merkapto-6-merkapto- (vagy alkiltio)-pirimido[5,4-d] pirimidinek előállítására — ahol R4 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. 5 Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű 2-(rövidszénláncú)-alkiltio-4-hidroxi-5-aminopirimidin-6-karbonsavamidot - ahol R3 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent - valamely (VI) általános 10 képletű ditio-vegyülettel kezelünk - ahol X hidrogénatomot, szabad vagy származékává alakított hidroxilcsoportot, vagy bármilyen rendű amino- vagy merkapto-csoportot jelent — és a kapott terméket kívánt esetben alkálifém-hidrogénszulfiddal reagáltatjuk, 15 vagy valamely (V) általános képletű vegyületet első lépésben alkálifém-hidrogénszulfiddal reagáltatunk, és az így kapott 2-merkapto-4-hidroxi-5-amino-pirimidin-6-karbonsavamidot valamely (VI) általános képletű ditio-vegyülettel reagáltatjuk. 20 A fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a 2,6-bisz-dietanolamino-4,8-dipiperidinopirimido[5,4-d]pirimidin (Dipyridamole) előállításának értékes közbenső termékei. Az utóbbi vegyületet koronária-tágítóként alkalmazzák a gyógyászatban. 25 A 4,8-dihidroxi-2,6-dimerkapto-pirimido[5,4-d ]pi rimidint egy ismert eljárással úgy állítják elő, hogy a 2,6-diklór-4,8-dihidroxi-pirimido[5,4-d]pirimidint alkálifém-hidrogénszulfiddal reagáltatják (lásd például az 1 184 519 sz. francia szabadalmi leírást). Ezzel az eljárással az (I) általános képletű vegyület - ahol R4 hidrogénatomot jelent — viszonylag nagy (körülbelül 68%-os) hozammal állítható elő a közvetlen kiindulási anyagból, a kiindulási anyag azonban kereskedelemben nem kapható termék, és előállítása bonyolult szintézisutat igényel. A kiindulási anyagként felhasznált 2,6-diklór-4,8-dihidroxi-pirimido[5,4-d]pirimidint pl. ismert módon 2-merkapto-4-hidroxi-6-metilpiperidinből (ecetsavészter és tiokarbamid reakciójával előállított termék) állítják elő 4-hidroxi-5-nitro-pirimidin-6-karbonsavon, 4-hidroxi-5-amino-pirimidin-6 -karbonsavon, 2,4,6,8-tetrahidroxi-pirimido[5,4-d ] pirimidinen és 2,4,6,8-tetraklór-pirimido[5,4-d]pirimidinen keresztül. Ennek megfelelően a 2,6-diklór-4,8-dihidroxi-pirimido[5,4-d]pirimidinen keresztül végrehajtott szintézis során az (I) általános képletű vegyületet hatlépéses szintézissel kapjuk a kereskedelemben kapható acet-ecetsavból, így az 1 184 519 sz. francia szabadalmi leírás szerinti eljárás összhozama csupán 15%. Ezért az idézett francia szabadalmi leírás 165062 1