163687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-3-(3'-dimetilamino-propoxi)-1H-indazol előállítására
SZABADALMI 163687 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY /íífÉi§lliÍiÍÉ& Nemzetközi osztályozás: cp A bejelentés napja: 1971. XII. 17. (EE-1985) C 07 d 49/18 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1973. V. 28. Megjelent: 1975. V. 31. eltalálok: EDRES András kutató vegyész, 35%, Budapest, ALOGH Gyula kutató vegyész, 30%, Törökbálint, >r. RÁKÓCZI József vegyész, 20%, Budapest, >LÁH Jánosné vegyészmérnök, 15%, Budapest Tulajdonos: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Eljárás l-benzil-3-(3'-dimetilamino-propoxi)-lH-indazol előállítására 1 Találmányunk tárgya gazdaságos és folyamatoítható új eljárás akiváló gyulladásgátlóként ismert -benzil-3-(3'-dimetilamino-propoxi)-lH-indazol, alamint gyógyászatilag tolerálható sói előállítáára. 5 Az eddig ismeretes módszerek több-kevesebb látrányt mutatnak. Az l-benzil-3-hidroxi-lH-indaol-nátriurn 3-dimetilaminopropil-l-kloriddal törénő reagáltatásakor (Fr. P. 1,382.855) a hasznos érmék mellett jelentős mennyiségben képződik a 10 yógyászatilag értéktelen l-benzil-2-(3-dimetilamiio-propil)-lH-indazol-3-on is. [J. Med. Chem. 9, 18, (1966)]. így természetesen a hozam a vártnál lisebb. Még hátrányosabban valósítható meg az a nódszer, amely szerint l-benzil-3-hidroxi-lH-inda- 15 ;ol-nátriumot l-bróm-3-klór-propánnal reagáltatlak, majd az így kapott 3-(3-klórpropoxi)-szármaékot dimetilaminnal kezelve kapják a kívánt hatóinyagot. (CA. 66, 10 877 c, 325.161 sz. spanyol szabdalom). Ugyancsak keletkezik a 2-es nitrogén- 20 ttomon alkilezett izomer termék is. A hasznos szárnazék elkülönítése nehézkes, a dimetilamino-csoport >evitele nyomás alatt és távolról sem kvantitatíve örténik. Az l-benzil-3-toziloxi-lH-indazolból, ill. a 3- 25 toziloxi-1-dimetilamino-propánból kiinduló ismert zintézisek (156 248 sz. magyar szabadalom; S30.731 sz. spanyol szabadalom; ref.: CA 68, 95 813) Jőnyösebben alkalmazhatók, mivel a hatástalan N-izomertől biztonságosan mentes terméket szolgál- 30 tatnak. Hátrányuk azonban, hogy az alkalmazott alkilező szer nehezen hozzáférhető, továbbá az is, hogy ebből, illetőleg az indazol-származékból a magas hozam érdekében jelentős felesleget kell alkalmazni. Ennek oka, hogy a reagáltatás hőmérsékletén (80—140 C°) az alkilező szer egy része mellékreakciókra fordítódik. A találmány tárgyát képező eljárás az ismert módszerek egyetlen hátrányát sem mutatja. Meglepő módon azt találtuk, hogy az általunk először előállított N-nitrozo-N-(3-dimetilamino-propil)-uretán alkilező szer felhasználásával l-benzil-3--hidroxi-lH-indazolból magas nyeredékkel, N-izomertől mentes terméket kapunk. A reakció gyorsan lejátszódik, a körülményei igen enyhék. Az alkilezőszer rendkívül könnyen hozzáférhető, amennyiben 3-dimetilamino-propilaminból két lépésben állítható elő. Az amin karbetoxilezése szolgáltatja — kvantitatív hozammal — az N-(3-dimetilamíno-propil)-uretánt, melynek vizes-sósavas közegben, nátrium-nitrittel végzett nitrozálása útján közel kvantitatív termeléssel állítható elő az új nitrozo-vegyület. A találmány szerint az oldott vagy szuszpendált l-benzil-3-hidroxi-lH-indazol aminoalkilezését N-nitrozo-N-(3-dimetilamino-propil)-uretán oldatával végezzük, előnyösen olyan oldattal, amely az alkilezőszert valamely alkoholt tartalmazó közegben és valamely bázissal végrehajtott előkezelés után tartalmazza, majd kívánt esetben az így kapott bázisos >63687 1
