163546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aktív lizergsavészterek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADAL LEÍRÁS I Szolgálati találmány Bejelentés napja: 1972. II. 4. GO-1187 Közzététel napja: 1973. IV. 28. Megjelent: 1975. IV. 29. 163546 Nemzetközi osztály: C 07 d 43/20 í I 11 L !\ a 4* Feltalálók: MAGÖNÉ Karácsony Erzsébet oki. vegyész, BALOGH Tibor oki. vegyészmérnök, Dr. BORSI József orvos, dr. USKERT Andorné oki. vegyészmérnök, WOLF Lajos oki. gyógyszerész, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás aktív lizergsa vész terek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás 1 általános képletű új lizergsavészterek előállítására - a képletben az x y jelek jelentése -CH=C- vagy -CH2 -CH- csoport, R jelentése hidrogénatom, vagy metil-csoport. Az irodalomból számos lizergsavészter ismeretes. 5 Legtöbbjük lizergsav-alkilészter, melyeket gyógyászatÜag hatásos származékok kutatása során állították elő., Az észterezési reakciót az ismert katalizáló ágensek (pl. tionilklorid, sósav) alkalmazásával viteleztekki. 10 Az aktív lizergsavészter megjelölés úgy értelmezendő, hogy ezek a vegyületek amidálási reakcióra hajlamosak. Ki kell emelni ugyanis, hogy a félszintetikus lizergsav-származékok közül az amid-típusú vegyüíetek a legfontosabbak. Az ergotaniint és 15 Metergint (lizergsav-butanolamid) pl. uterotonikus vegyületként a szülészetben alkalmazzák, a dihidroergotamin és dihidro-ergotoxin perifériás értágító hatású, a Deseril (N-metil-d-lizergsav-butanolamid) specifikus antiszerotonin hatású vegyület. 20 A peptid-kémiában egyik általánosan elterjedt módszer az aminosavak kapcsolására, hogy az egyik aminosav-komponensből ún. aktív észtert készítenek (pl. pentaklórfenollal vagy p-nitro-fenollal), és ezzel végzik az acilezési reakciót. Az aktív észtereket 25 célszerűen vízelvonószerekkel képzik (pl. karbodiímidekkel), melyek az észterezési reakcióban keletkező vizet kémiailag megkötik [J. C. Sheehan és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 77, 1067 (1955), J. Org. Chem. 21, 439 (1956)]. Később ezen a módon 30 aminosavakon kívül egyébb karbonsavak aktívésztereit is elkészítették (pl. 160 367 sz. magyar szabadalmi leírás). Lizergsavakból (d-lizergsav, N-alkil-d-lizergsav, 9,10-dihidro-d-lizergsav, N-alkil-9,10-dihidro-d-lizergsav) eddig még nem készítettek ilyen aktív észtereket. A találmány célja olyan eljárás biztosítása, amely lehetővé teszi könnyen amidálható lizergsavészterek előállítását. Azt találtuk, hogy ez a cél maradéktalanul megvalósítható, ha lizergsavakat szubsztituált fenolokkal reagáltatunk karbodiimidek jelenlétében. A találmány értelmében ügy állítjuk elő az I. általános képletű új aktív d-lizergsavésztereket -- a képletben xy -CH=C- vagy -CH2-CH-csoportot jelent, R jelentése hidrogénatom, vagy metil-csoport -, hogy a II általános képletű d-lizergsavakat - a képletben xy és R jelentése a fenti - karbodiimidtípusú vízelvonószerek jelenlétében pentaklórfenollal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás alapján előállítható az itt ismertetett új vegyületeken kívül az összes eddig ismert lizergsavészter is. Ezenkívül az eljárás lehetőséget nyújt bármely hidroxil-csoportot tartalmazó vegyület lizergsa vakkal történő észteresítésére is. Az aktív-észter-képzéshez azok a fenolok alkalmazhatók előnyösen, melyek egy, vagy több elektronegatív szubsztituenst tartalmaznak, így pl. a para-nitrofenol, a 2,3-diklór-fenol, a pentaklór-fenol stb. 163546
