163526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-(-)-treo-(4'-nitro-fenil)-2-amino-propán-1,3-diol előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1971. IX. 17. (EE—1955) Közzététel napja: 1973. IV. 28. Megjelent: 1975. VI. 30. 163526 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 91/20 C 07 b 19/00 Feltalálók: Dr. Soós Rudolf oki. vegyészmérnök, 16% Dr. Fogassy Elemér oki. vegyészmérnök, 20% Dr. Nagy Ferenc oki. vegyészmérnök, 10% Dr. Horváth Károly oki. vegyész, 10% Boros Kálmán gyógyszervegyész-szakmérnök, 12% Rései Ferenc technikus, 12% Nagy Kálmán oki. vegyész, 7% Galambos Tibor oki. vegyész, 7% Alföldi Ilona technikus, 6% Budapest Tulajdonos: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest. Eljárás D-(—)-treo-(4'-nitro-fenil)-2-amino-propán-l,3-diol előállítására í A találmány tárgya, új eljárás a D-(—)-treo-l-(4-' -nitro-fenil)-2-amino-propán-l,3-diol nagy tisztasági fokban történő és folyamatosítható ipari előállítására. A klóramfenikol — D-(—)-treo-l-(4'-nitro-fenil)-2--diklóracetamido-propán-l,3-diol — előállításának fon- 5 tos kulcsterméke a D-(^)-treo-l-(4'-nitro-fenil)-2--amino-propán-l,3-diol, amelyet az egyik korszerű eljárás szerint a p-nitro-a-acetilamino-^-hidroxi-propiofenon alumíniumizopropilátos redukciója (pl. 942 811 sz. német szab. leírás) és a kapott acetilaminodiol 10 dezacetilezése útján állítanak elő. Ezzel az eljárással szelektíven a további szintézishez szükséges treo-módosul latú vegyület keletkezik, de racém alakban, és így ezt a további szintézis céljaira szét kell választani az optikai antipódokra. 15 E rezolválásra az irodalom igen nagyszámú eljárást ismertet. Javasolták a rezolválószer nélküli közvetlen frakcionált kristályosítást (pl. 709 595 sz. angol szabadalmi leírás), a d-borkősavval történő diasztereomer sópárképzést és ezek frakcionált kristályosítással történő 20 szétválasztását (pl. 1032/1952 sz. japán szabadalmi leírás, 705 711 sz. angol szabadalmi leírás), a d-borkősav-monometilészter vagy a dibenzoil-d-borkősav rezolválószerként való alkalmazását (pl. Farmaco, Ed. sei. 8, 1953, 41, Chem. Techn. 5, 1953, 79), valamint egyéb 25 rezolválószerekkel, pl. L-glutaminsavval (707 903 sz. angol szabadalmi leírás), d-kámforsawal (J. Am. Chem. Soc. 71, 1949, 2458) vagy kinasavval (Farmaco, Ed. sei. 8, 1953, 41) történő diasztereomer sópárképzést is. Ezek az eljárások azonban nem kielégítőek, elsősorban 30 az általában gyenge termelési hányad, vagy az eljárás bonyolult volta, pl. többlépéses kristályosítás szükségessége következtében. Az eddig ismert eljárások közül iparilag legkedvezőbbnek a dibenzoil-d-borkősav-félamidokkal történő sóképzés bizonyult (146 896 sz. magyar szabadalmi leírás), amelynek különleges előnye, hogy a racem aminodiolhoz 0,5 mól mennyiségben hozzáadott rezolváló ágens, pl. dibenzoil-d-borkősavfélamid vagy dibenzoil-d-borkősav-N,N-dimetil-félamid csak az optikai antipódok egyikével, a D-(—)-treo-aminodiollal képez vízben rosszul oldódó sót és így 80% körüli termelési hányaddal, szelektíven választja le a kívánt optikai antipódnak a dibenzoil-d-borkősav-félamiddal képezett sóját, amelyből az optikailag aktív D-aminodiol könnyen felszabadítható. Az eljárás gyakorlati kivitele oly módon történik, hogy a DL-treo-aminodiolt 6 pH-értékre beállított vizes közegben oldják és a vizes oldathoz 60 C° hőmérsékleten hozzáadják a dibenzoil-d-borkősav-félamidot, az elegyet 1 órán át e hőmérsékleten keverik, majd lehűtik és a D-aminoidolnak a dibenzoil-d-borkősav-félamiddal képezett és kristályos alakban levált sóját szűréssel elkülönítik. Ezzel az eljárással optimálisan 80% körüli termelési hányaddal lehet a kívánt D-(—)-treo-aminodiolt elkülöníteni, azonban az eljáráshoz szükséges oldatok elkészítése nehézkes, és a termék minősége is ingadozó. Az eljárás sikeres végzéséhez számos technológiai feltétel alkalmazása, illetve betartása szükséges. Emellett az eljárás súlyos hátránya, hogy folytonos üzemben nem valósítható meg, mert egyrészt nehezen biztosítható 163526 1