163444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(2-fenil-2-foszfonacet-amido) -penicillánsav-származékok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 163444 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS IÉI Bejelentés napja: 1972. II. 22. (SU—718) Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/20 %# Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1971. II. 22. (117 730) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1973. III. 28. Megjelent: 1975. VII. 31. Feltalálók: Dolfini Joseph Edward vegyész, Princeton, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Breuer Hermann vegyész, Burgweinting, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: E.R. Squibb and Sons, Inc. cég, Princeton, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 6-(2-fenil-2-foszfonoacetamido)-penicillánsav-származékok előállítására í A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 6-(2-fenil-2-foszfonoacetamido)-penicillánsav-származékok előállítására. Ebben a képletben R hidrogénatomot vagy alkálifémiont, Rt fenilcsoportot és 5 R2 és R 3 1—4 szénatomos alkilcsoportot, fenil-(l -4 szénatomos)-alkilcsoportot vagy alkálifémiont jelent. Az előbb megadott jelentések az egész leírásra és a képletrajzokra is érvényesek, akkor is, ha ez nincs 10 külön megemlítve. A találmány értelmében az új I általános képletű 6-(2-foszfonoacetamido)-penicillánsav-származékok előállítására valamely III általános képletű 2-foszfonoecet- 15 savat vagy annak valamely aktivált származékát, előnyösen aktív észterét 6-aminopenicillánsavval reagáltatjuk. A III általános képletű vegyületek aktivált származékai például klórhangyasav etilészterrel, benzoilkloriddal 20 vagy pivaloilkloriddal, vagy diciklohexilkarbodiimiddel vagy p-nitrofenollal alkotott reakciótermékek lehetnek. A találmány értelmében a 6-aminopenicillánsavat vagy észterét vagy alkálisóját a 2-foszfonoecetsavval vagy annak valamely aktivált származékával úgy reagál- 25 tatjuk, hogy az utóbbit feloldjuk vagy szuszpendáljuk valamely iners szerves oldószerben, például kloroformban, metilénkloridban vagy dioxánban, és szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten hozzáadunk valamely egyenértékű mennyiségű anhidridképző 30 reagenst, például benzoilkloridot, vagy diciklohexilkarbodiimidet, továbbá valamely sóképző bázist, például trietilamint vagy piridint, majd állás után hozzáadjuk a 6-aminopenicillánsavat, illetve annak valamely fent említett származékát. A reagensek alkalmazásának sorrendje változhat. A reakcióterméket szokásos módon, például bepárlással különítjük el. A III általános képletű 2-foszfonoecetsav vagy annak valamely fent említett aktivált származéka a fent említett szerves oldószerek valamelyikében ekvimoláris arányban reagáltatható a 6-aminopenicillánsavval vagy származékával valamely alkilamin, például trietilamin jelenlétében. A III általános képletű 2-foszfonoecetsavak az [A] reakcióséma szerint állíthatók elő. Ezekben a képletekben Hal halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent, és R2 és R 3 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek. Ezen a szintézisen alapulnak az 1—3. példák. Egy további módszert mutatunk be a [C] reakciósémában. Ezekben a képletekben Rj és Hal a fenti jelentésűek, és R2 , R 3 és R 4 1—4 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek. Ha a termékben R2 és R 3 különbözők, akkor a fenti módszerek szerinti szintézis során előnyös olyan vegyületből kiindulni, amelynek képletében R2 és R 3 azonosak, és az R 3 csoportot az [A] reakcióséma szerint kicserélni hidrogénre, majd a hidroxilcsoportot a kívánt R3 csoportot tartalmazó alkohollal vagy származékával, például tozilátjával újra észterezni. 163444 1
