163430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alfa-szteroidok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADAL LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1969. I. 29. (OA—406) Hollandiai elsőbbsége: 1968. II. 1. (6801449) Közzététel napja: 1973. III. 28. Megjelent: 1975. V. 31. 163430 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 169/34 C 07 c 169/00 Feltalálók: Dr. Zeelen Filippus Johannes vegyész, Oss, Van Den Broek Albertus Johannes vegyész, Oss, Van Den Heuvel Marinus vegyész, Vught, Hollandia Tulajdonos: N. V. ORGANON cég, OSS, Hollandia Eljárás 16«-szteroidok előállítására í A találmány tárgya eljárás a pregnán- és 19-nor-pregnán-sorbá tartozó új 16a-alkil-szteroidok előállítására. A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő — ahol R! jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, 5 R2 jelentése hidroxil-csoport, -O-acil-csoport vagy fluoratom, R3 jelentése H(OH), H(-O-acil) vagy oxo-csoport, R4 jelentése 2—4 szénatomos alkil-csoport, és a szaggatott vonallal jelölt C6 —C 7 kötés telített vagy 10 telítetlen lehet. Az (I) általános képletű új vegyületek hatékony progesztatív, ovulációgátló és terhességfenntartó szereknek bizonyultak. 15 Rendkívül meglepő, hogy az (I) általános képletű 16«-alkil-vegyületek hosszú ideig tartó progesztatív hatással rendelkeznek. Ilyen hatást mindeddig csak a progeszteron-hatású hidroxi-szteroidok, például a na-hidroxi-progeszteron hosszabb szénláncú alifás 20 karbonsavésztereinél figyeltek meg. Az (I) általános képletű vegyületek 16a-metil-származékai továbbá meglepő módon csak mérsékelt, vagy rövid ideig ható progresztatikus hatással rendelkeznek, és hatásuk a többi területen is csekélyebb. 25 A találmány szerinti eljárással tehát (I) általános képletű 16oc-alkil-szteroid-származékokat állítunk elő, ahol a 16a-alkil-csoport 2—4 szénatomot tartalmaz. Az (I) általános képletű vegyületeket 16oc-alkil-(19--nor)-progeszteronból, vagy a megfelelő A5-3-hidroxi- 30 vagy A5 -3-aciloxi-származékokból kiindulva állíthatjuk elő, mely utóbbiakban a A5 -3-hidroxi-, illetve A 5 -3-aciloxi-csoportot később ismert módon A4 -3-oxo-csoporttá alakítjuk. A kiindulási anyagok 21-helyzetébe ismert módon R2 csoportot viszünk be, majd kívánt esetben a 20-keto-csoportot redukáljuk, a kapott 20-hidroxilcsoportot észteresítjük, és/vagy a 6 és 7 helyzetű szénatomok között kettőskötést alakítunk ki. A 21-hidroxil-csoportot különféle eljárásokkal vihetjük be a molekulába. Az egyik eljárásmód szerint ólomtetraacetáttal bórtrifíuorid jelenlétében közvetlen 21-acetoxilezést hajtunk végre, majd a kapott terméket elszappanosítjuk. Egy előnyösebb eljárásmód szerint az első lépésben a (19-nor)-progeszteron-származékokat kalciumklorid jelenlétében jóddal kezeljük, a kapott 21--dijodid-vegyületekét rövidszénláncú alifás zsírsavak alkálifémsóival reagáltatjuk, és az így kapott 21-aciloxiszármazékokat elszappanosítjuk. Egy másik, gyakran alkalmazott szintézismód szerint A5 -3-hidroxi-szteroidokból indulunk ki, amelyeket később ismert módon a kívánt A4 -3-oxo-szteroidokká alakítunk. A kiindulási 20-keto-(19-nor)-pregnán-vegyületet alkiloxalil vegyületekkel, például etiloxaláttal reagáltatva a megfelelő 21-etoxalil-származékokat állítjuk elő, a kapott terméket ismert módon 21-mono-jód-szteroiddá alakítjuk, a kapott terméket például káliumacetáttal reagáltatjuk, és a képződött 21-acetoxi-származékot kívánt esetben a szabad 21-hidroxi-vegyületté alakítjuk. 163430 1
