163400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lumilizergolszármazékok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 163400 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS ..áHH^ Nemzetközi osztályozás: IKETM Bejelentés napja: 1972. III. 11. (FA—905) C 07 d 43/20 f^ß Olaszországi elsőbbségei: 1971. III. 13. (21713 A/71) 1971. XI. 13. (31059 A/71) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1973. III. 28. HIVATAL Megjelent: 1975. VII. 31. Feltalálók: Bernardi Luigi vegyész, Bosisio Germano vegyész, Fregnan Gian Carlo vegyész, Milánó, Olaszország Tulajdonos: SOCIETA FARMACEUTICI ITALIA cég, Milánó, Olaszország Eljárás lumilizergol-származékok előállítására í A találmány az l-metil-lumilizergol-10-metiléter észtereinek és azok savaddíciós sóinak az előállítására vonatkozik. Ezek az észterek a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek felelnek meg; e képletben R 2-furanoil-csoportot, vagy pedig egy (II) általános képletű pirrol-gyököt képvisel, ez utóbbiban pedig Y hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportot, vagy pedig fenilcsoportot, Rx hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R2 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy halogénatomot képvisel és Rx és R 2 közül az egyik minden esetben karbonilcsoportot jelent, R3 és R 4 hidrogénatomot, halogénatomot, 1—6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot, vagy pedig karbetoxi-csoportot képvisel. A találmány körébe tartozik a fenti vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóinak az előállítása is. Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat, elsősorban adrenolitikus, hipotenzív, szedatív és antiszerotonin hatást mutatnak. A 981 827 sz. brit szabadalmi leírás az 1-metil-lumilizergol-10-metiléter 8-észtereit ismerteti találmányként; az e szabadalom leírásában ismertetett acilezési módszerrel azonban a pirrol- illetőleg furán-csoportot tartalmazó észterek előállítása nehézségekbe ütközik. Ezért a jelen találmány egyúttal egy új eljárás is. Az új eljárás értelmében valamely megfelelő karbonsav-sót egy l,6-dimetil-10-metoxi-8-halogénmetil-ergolinnal reagáltatunk. l,6-dimetil-10-metoxi-8-halogén-5 metil-ergolinként előnyösen a 8-klórmetil- vagy 8-brómmetil-származékot alkalmazzuk. Ezeket a kiinduló 8-halogénmetil-származékokat könnyen előállíthatjuk a megfelelő hidroxil-vegyület hidroxilcsoportjának halogénatomra történő kicserélése 10 útján. Nagy termelési hányaddal kapjuk a vegyületeket, ha l,6-dimetil-10-metoxi-8-hidroximetil-ergolint valamely aril- vagy alkilszulfonsav kloridjával, célszerűen tozil- vagy mezilkloriddal reagáltatunk, piridin és valamely tercier amin-klorid, mint piridiniumklorid 15 jelenlétében. Az analóg brómszármazékot hasonló módon állíthatjuk elő, ha a megfelelő szulfonsavbromidot alkalmazzuk piridiniumbromid jelenlétében. Az így kapott halogénszármazékot azután valamely poláros aprotikus oldószerben, mint dimetilszulfoxidban oldjuk és 20 a kívánt sav valamely sójával, célszerűen a nátriumvagy káliumsóval kondenzáljuk; ez a reakció 40 °C és 150 C C közötti hőmérsékleten 3—10 óra alatt játszódik le. Az említett vegyületek gyógyszerészeti szempontból 25 elfogadható savaddíciós sóinak előállítása során savként előnyösen valamely ilyen célra alkalmas szerves savat, például maleinsavat vagy borkősavat alkalmazunk; a sót előnyösen oly módon állítjuk elő, hogy a szerves oldószerben oldott vegyületet a kívánt savval reagál-30 tatjuk. 163400 1
