163385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino- 1béta-D-ribozil-4-imidazol-karboxamidok ciklofoszforsav-származékainak előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADAL LEÍRÁS I Bejelentés napja: 1971. V. 26. (BO—1294) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1970. V. 27. (P 20 26 040.6) Közzététel napja: 1973. III. 28. Megjelent: 1975. V. 31. 163385 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 105/04 C 07 d 51/50 C 07 f 9/02 Feltalálók: dr. prof. Bergmeyer Hans Ulrich vegyész, dr. Michal Gerhard vegyész, dr. Nelboeck-Hochstetter Michael vegyész, Tutzing/Obb., dr. Stork Harald orvos, Mannheim-Feudenheim, dr. Weimann Günter vegyész, Percha/Obb., Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: BOEHRINGER MANNHEIM GmbH. cég, Mannheim, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás 5-amino-lß -D-ribozil-4-imidazol-karboxamidok ciklofoszforsav-származékainak előállítására í A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új vegyületek előállítására, amelyek képletében R hidrogénatom vagy egy —(CH^}n—A általános képletű csoportot jelent, amely utóbbiban n jelentése 2 vagy 3 és A jelentése —S03 H vagy COR'-csoport, ahol R' 5 hidroxil-csoportot, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoportot vagy propionamidocsoportot jelent. Az új vegyületek az 5-amino-l /S-D-ribozil-4-imidazol-karboxamid ciklofoszforsav-származékai, amelyekben a karboxamidocsoport adott esetben egy más szubsztituenssel van felcserélve. 10 A vegyület foszforsav nélküli alapváza, ahol R hidrogénatomot jelent, a biológiai purin-ribozil-szintézis közbeeső termékeként AICAR néven ismeretes. Az egyszerűség kedvéért a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a továbbiakban AICAR—3',5'-ciklofosz- 15 fátoknak .illetve —3', 5 '-monofoszfátoknak (AICAR—3', 5'-MP) nevezzük. A találmány szerinti vegyületekkel rokon vegyületekre vonatkozó irodalmat 1. például a következő helyen: L. B. Townsend, Chemical Reniews 67 (1967): „Imidazole Nucleosides and Nucleo- 20 tides". A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül példaként megemlítjük az AICAR-3',5'-monofoszfátot [R = H], a karboxietil-AICAR-3',5'-mono- 25 foszfátot [R = —(CH^—COOH], a szulfoxietil-AICAR -3',5'-monofoszfátot [R = —(CH2 ) 2 —S0 3 H], a karboxipropil-AICAR-3',5'-monofoszfátot [R =—(CH2 ) 3 — —COOH], a karbometoxietil-AICAR-3',5'-monofoszfátot [R = — (CH^j—COOCH3 ], a karbohexoxietil-AI- 30 CAR-3',5'-monofoszfátot [R = —(CH^—COO— —C6 H 13 ], a propionamidokarboxietil-AICAR-3',5'-monofoszfátot [R = —(CH^—CONHC3 H 7 ], a karbometoxipropil-AICAR-3',5'-MP-t, [R=— (CH^— —COCH3 ], a karbohexoxipropil-AICAR-3',5'-MP-t [R=—(CH^—C6 H 13 ] és a propionamidokarboxipropil-AICAR-3',5'-MP-t [R = —(CH2 ) 3 —CONHC 3 H 7 A vegyületeket a találmány szerint inozin-3',5'-monofószfátból vagy annak egy a 2'-helyzetben acilezett származékából állítjuk elő oly módon, hogy a puringyűrűt lehasítjuk, amikoris a megfelelő 4-imidazol-5--amino-karboxamid-származékhoz jutunk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R hidrogéntől eltérő szubsztituens, egy (II) általános képletű vegyület, ahol n jelentése a fenti és X=CO vagy = S02 csoportot jelent, és inozin-3',5'-monofoszfát reakciója útján állítjuk elő úgy, hogy a reakció során kapott terméket erős lúggal melegítjük, és adott esetben az így kapott karbonsavat önmagában ismert módon észterezzük vagy propionamiddá alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületek laktonok, ätetve szultonok, mint propiolakton, butirolakton, propioszulton vagy butiroszulton. A találmány szerinti eljárásban az első reakciót célszerűen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A reakcióhoz egy közömbös oldószert, előnyösen dioxánt használunk. A második reakciót alkálilúgban melegítéssel végezzük. A reakció hőmérséklete és ideje az alkalmazott 163385 1
