163334. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridil-piperazin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. V. 13. SI-1264 Nagy-Britannia-i elsőbbsége: 1971. V. 14. (14 877) Közzététel napja: 1973. II. 28. Megjelent: 1974. X. 31. 163334 Nemzetközi osztály; Co 7d 57/00 Co 7d 51/70 Feltalálók: REGNIER Gilbert, vegyészmérnök Chatenay Malabry, CANEVARI Roger vegyész, Villebon/Yvette és DUHAULT Jacqus farmakológus, Chaiou, Franciaország Tulajdonos: Science Union et Cie, Société Francalse de Recherche Médicale cég, Suresnes, Franciaország Eljárás új piridil-piperazin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás I. általános képletű piridil-piperazinok és savaddíciós sóik előállítására, e képletben - Het egy piridil-, pirirrűdinil-, piridazinil- vagy pirazinil-gyök, melyben az amino-gyök a karbonil-cso- 5 porthoz képest pára helyzetben van, - Rí hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomszámú alkilgyök, - R2 hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomszámú alkilvagy alkoxi-gyök. 10 Az 1 -(p-anilino-karboxamidoetil)-4-(2-piridil)-piperazint és származékait ismerteti a 70.07407 számú holland közzétételi irat. Az I általános képletű vegyületek újak, előállításuk történhet egy heterociklusos csoportot tartalmazó 15 acetilamino-karbonsav, például a II általános képletű vegyes anhidrid és a III általános képletű diszubsztituált piperazin kondenzálásával, majd az így kapott IV általános képletű vegyület hidrolizálásával. Het, R, és R2 jelentése a fenti képletekben meg- 20 egyezik az 1 általános képletnél megadottakkal. Az eljárás kivitelezésére az egyik legcélravezetőbb módszer az, hogy először a II általános képletű vegyes anhidridet in situ előállítjuk a megfelelő heterociklusos csoportot tartalmazó acetilamino-karbonsav és 25 klórhangyasav-etilészter reagáltatásával egy poláros oldószerben, például dimetilformamidban, alacsony hőmérsékleten, előnyösen -5 C° alatt, a reakció során felszabaduló sósav megkötésére szolgáló savmegkötőszerjelenlétében. 30 A savmegkötőszer előnyösen egy tercier amin, például trietilamin. A II általános képletű in situ képződött, vegyes anhidridet ezután a III általános képletű piperazin feleslegével kondenzáljuk. A IV. általános képletű amid a reakció során kikristályosodik az oldószerből, és így szűréssel vagy ásványi savval történő extrakcióval izolálható, majd ezt dezacetilezzük 40 C°-nál magasabb hőmérsékleten történő rövid ideig tartó hevítéssel kálium- vagy nátriumhidroxid alkoholos oldatának jelenlétében. Az I általános képletű vegyületek gyenge bázisok, melyek erős szervetlen és szerves savakkal addíciós sókat képeznek. Ilyen sót képző savakként számításba jöhetnek pl. az ásványi savak közül a hidrogénbromid, kénsav és foszforsav, a szerves savak közül az ecetsav, propionsav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, oxálsav, benzoesav, metánszulfonsav és izetionsav. A következő példákkal világítjuk meg a találmányt; az olvadáspontokat kapilláris csőben határoztuk meg. 1. példa l-(6-amino-nikotinamidoetil)-4-(2-piridÜ)-piperazin 14,4 g (0,08 mól) 6-acetamido-nikotinsav 300 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 16,1 g (0,16 mól) trietüamint adunk. Az elegyet -10°C-ra hűtjük, és 17,3 g (0,16 mól) klórhangyasav-etilészter 20 ml dimetilformamiddal készült oldatát 20 perc leforgása alatt beadagoljuk. Ezután az elegyet 163334
