163299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-klór-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI •# HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. X. 28. (KO—2468) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1970. X. 28. (P 20 52 841.0) Közzététel napja: 1973. II. 28. Megjelent: 1975. II. 28. 163299 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 53/04 v ' i i r.t y Feltalálók: Dr. BUB Oskar vegyész, Ludwigshafen, Dr. KREISKOTT Dr. FRIEDRICH Horst farmakológus, Wachenheim, Ludwig farmakológus, Mannheim, Dr. ZIMMERMANN Dr. HOFMANN Frank állatorvos, Mannheim, Hans-Peter gyógyszerész, Ludwigshafen, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: KNOLL AG Chemische Fabriken, Ludwigshafen am Rhein, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás 8-klór-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on származékok előállítására í A találmány új 8-klór-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-rl,5-benzodiazepin-2-on vegyületek előállítási eljárására vonatkozik. Az elsőként ismertté vált l-aril-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,5-benzodiazepin-származék a 3,3-dietil-l-fenil-2,3,4,5- 5 -tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on [B. J.R. Nicolaus et al., Helv. Chim. Acta 48,1867 (1965)]. További 1-aril-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepineket ismertet az 1 913 536 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat. Ezek az utóbbi vegyületek görcsoldó, nyugtató és izom- 10 relaxáns tulajdonságokat mutatnak. Azt találtuk, hogy bizonyos új 8-klór-l-fenil-2,3,4,5--tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on vegyületek értékes farmakológiai hatással rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű 15 8-klór-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on vegyületek előállítására, — ahol Rx 2—3 szénatomos hidroxialkil-csoportot jelent, amely 1—3 szénatomos karbonsavval lehet észterezve vagy 2—3 szénatomos halogénalkil-csoportot képvisel és 20 R2 jelentése hidrogénatom —, a találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely II általános képletű 8-klór-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on vegyületet — ahol R2 a fenti jelentésű — etilén- vagy propilénoxiddal reagáltatunk és 25 kívánt esetben a jelenlevő hidroxil-csoportot észterezzük vagy halogénatomra cseréljük. A szabad hidroxil-csoportok észterezését a szokásos módon végezzük, például úgy, hogy a vegyületet valamilyen acilezőszerrel, így egy karbonsavanhidriddel vagy 30 egy karbonsavkloriddal hozzuk reakcióba. A borostyánkősavanhidriddel végzett reakciót például oldószerek jelenlétében vagy távollétében valósítjuk meg, általában körülbelül 50—200 °C hőmérsékleten. A reakciót előnyösen tercier bázisok, így piridin jelenlétében végezzük, amely egyidejűleg oldószerként is szolgál. A hidroxil-csoport halogénatomra való kicserélését például tionil- vagy foszforhalogenidekkel végezhetjük. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Erős görcsoldó, nyugtató, trankvilláns és izomrelaxáns hatást mutatnak és toxicitásuk rendkívül kismértékű. Ezért ezek a vegyületek jól bővítik az ilyen hatású anyagok alkalmazási körét. Az alábbi táblázatban a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek jó hatékonyságát szemléltetjük. A táblázatban az egyes oszlopok az alábbi jelentésűek (az adagolás orális úton történt mg/kg-ban): I. II Átlagos halálos dózis 24 óra alatt (LD50 ), amelyet egyszeri orális adagolással egereken határoztunk meg [J. T. Litchfield u. F. Wilcoxon, J. Pharmacol, exp. Ther. 96,99—113. (1949)]. A vegyületek görcsoldó hatékonysága pentetrazollal kiváltott görcsrohammal meghatározva egereken [L. S. Goodman et al., J. Pharmacol, exp. Ther. 108, 168—176. (1953)]. A vizsgált anyag átlagos hatékony dózisaként (EDJ0) azt a dózist adtuk meg, amelynek esetén az állatok felénél nem lépett fel merevgörcs (a). Ezenkívül megadtuk azt a dózist is, amelynek 163299 1
