163258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetilszalicilsav hidrolizisének meggátlására acetilszalicilsavat és 1-benzil-3-dimetilamino-2-metil-1-fenilpropil-propionathidrokloridot tartalmazó gyógyászati készítményben

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. IX. 14. (El—393) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1970. IX. 15. (72,504) Közzététel napja: 1973. II. 28. Megjelent: 1975. II. 28. 163258 Nemzetközi osztályozás: A 61 k 27/10 Feltaláló: WALKLING Walter Douglas vegyész, Lansdale, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: ELI LILLY AND COMPANY, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok. Eljárás acetilszalicilsav hidrolízisének meggátlására acetilszalicil-savat és l-benzil-3-dimetilamino-2-metil-l-fenilpropil-propionát--hidrokloridot tartalmazó gyógyászati készítményben 1 2 A találmány tárgya eljárás d-propoxifén-hidrokloridot (l-benzil-3-dimetilamino-2-metil-l-fenilpropil-propionát hidroklorid) és acetilszalicilsavat tartalmazó gyógyászati készítmények stabilizálására. Különböző, gyógyászatilag alkalmazható szerek kombinálása dózisegységekké, mellyel egynél több hatóanyag egyszeri dózisban történő beadása érhető el, régóta ismert a gyógyszerkészítésben, és ezek közül számos tartalmaz a többi összetevő mellett acetilszalicilsavat. Az acetilszalicilsav, melyet a továbbiakban aszpirinnek nevezünk, kétségtelenül fontos fájdalomcsillapító, melyet világszerte használnak különböző eredetű fájdalmak, így fejfájás, neuralgia, neuritisz, reumatikus fájdalmak, és hasonló jellegű fájdalmak csillapítására. Az aszpirin szokásos alkotórésze különböző fájdalomcsillapító hatású gyógyászati készítményeknek, melyek általánosan használatosak a terápiában. Az aszpirin szagtalan anyag, és száraz állapotban stabil, azonban nedvesség jelenlétében lassan ecetsavvá és szalicilsawá hidrolizál, és felveszi az ecetsav jellegzetes, csípős szagát. Gyógyászati készítményekben már kismértékű aszpirin-hidrolízis is elegendő ahhoz, hogy megjelenjen az ecetsav kellemetlen szaga, és ezáltal a készítmény a kezelt személy számára nem kívánatossá váljék. Ha pedig a készítmény szalicilsavtartalma 3% fölé emelkedik, ez túllépi az USP XVIII (1970) standard maximális értékét, és ezáltal az aszpirint tartalmazó készítmény eladásra alkalmatlanná válik. A 2 728 779 sz. (1955) Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett d-propoxifénhidroklorid széles körben elterjedt traumával kapcsolatos fájdalmak kezelésére, főleg azért, mert nem kábító hatású. Az aszpirin, d-propoxifén-hidroklorid, fenacetin és koffein keverékét több mint egy évtizede vásárolják a 5 világ legnagyobb részén, és e keverék kiváló volt bármilyen egyszerűbb fájdalomérzet kezelésére. Az olyan gyógyászati készítmények, melyek aszpirint és d-propoxifén-hidrokloridot tartalmaznak, további alkotórészekkel kombinálva vagy azok nélkül, főleg 10 azok a készítmények, melyek zselatinkapszulába vannak töltve, hajlamosak az aszpirin hidrolízisére, és ily módon az ecetsav csípős szagát veszik fel, mely a kezelt személy számára a készítményt nem kívánatossá teszi. Ilyen jellegű gyógyászati készítmény összetétele például a követ-15 kező: 40% aszpirin, 11,4% d-propoxifén-hidroklorid, 28,4% fenacetin (p-etaxiacetanilid), 5,7% koffein, és 14,5% keményítő. Egy másik készítmény 52,4% aszpirinből (o-acetilszalicilsav), 10,5 % d-propoxifén-hidrokloridból és 37,1 % kaolinból áll. Végül egy ismét másik 20 készítmény 58,0% aszpirint, 5,7% d-propóxifén-hidrokloridot, 26,8% fenaglikodolt [2-(p-klörfenil)-3-metilbután-2,3-diol] és 9,5 % szilikagélt tartalmaz. A fenti készítményekben a közös jellemző az aszpirin és d-propoxifén kombinációja. A gyógyászati készítmé-25 nyékben a d-propoxifén és aszpirin kombinálása minden esetben megnövelte az aszpirin hidrolízis mértékét és mennyiségét. E jelenség pontos magyarázatát nem tudjuk. Különböző kísérleteket tettek a hidrolízis problémájának megoldására» így például a d-propoxifénből 30 egy kis tablettát vagy pirulát készítettek, ily módon 163258 1