163251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás savamidok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1971. VI. 4. (EE—1922) Közzététel napja: 1973. II. 28. Megjelent: 1975. II. 28. 163251 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/16 C 07 c 103/34 \ 'fihi Feltalálók: Dr. Fischer János vegyész, 18% Mikite Gyula gyógyszervegyész szakmérnök, 16% Dr. Rákóczi József vegyész, kandidátus, 16% Dr. Borsy József farmakológus, kandidátus, 18% Maderspach Andrea vegyész, tud. munkatárs 8%, Dr. Elek Sándor farmakológus 8%, Dr. Polgár István farmakológus 8%, Dr. Elekes István gyógyszerész 8%, Budapest Tulajdonos: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Eljárás savamidok előállítására í A találmány tárgya új eljárás savamidok, közelebbről bisz-(p-klór-fenoxi)-ecetsav-N-alkilamidok előállítására. A nitrogén-atom egy vagy két 3—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-gyököt hordozhat. 5 A vegyületek előállítására ismeretes módszer szerint vagy difenoxi-ecetsav-kloridot, vagy észtert aminálnak (3,325.488 sz. USA-beli szabadalmi leírás). Hasonló vegyületek előállíthatók oly módon is, hogy diklórecetsav-alkilésztereket nátrium-p-klór-fenoláttal reagáltat- 10 nak, majd amidálnak (Bull. Soc. Chim. France 1964, pp. 381-387, 2,010.094 és 2,010.093 sz. francia szabadalmi leírás, 639.748. sz. belga szabadalmi leírás). A bisz-(p-klór-fenoxi)-ecetsavészterek nátrium-p-klór-fenolátból és diklórecetsav-észterekből való elő- 15 állítása hosszadalmas, kétnapos reagáltatással is csak 50% körüli hozammal valósítható meg légköri nyomáson. A kapott terméket desztillációval kell tisztítani, ami a termék jelentős bomlása nélkül csupán 0,05 Hgmm-es vákuumban hajtható végre. Mivel 20 200—240 °C hőmérsékletet kell alkalmazni, a termék mindenképp bomlik. A savamiddá alakítás általában jó hozammal végrehajtható. A másik ismert előállításmód hátránya, hogy a bisz-(p-klór-fenoxi)-acetil-klorid előállítása hosszadalmas, 25 maga a vegyület bomlékony (pl. könnyen dekarboxileződik). Aminálása igen heves reakció, ezért a reakciókomponenseket óvatos adagolással, így hosszú idő alatt lehet reagáltatni egymással. A hozam az előbb említettnél jóval alacsonyabb, s e termék a szennyező 30 bisz-(p-klór-fenoxi)-ecetsavtól ugyancsak veszteséges és hosszadalmas savas-lúgos kezeléssel különíthető el. A találmány szerint a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely diklórecetsav-N-alkilamidot, illetve dialkilamidot, amelynél a nitrogénatomon egy vagy két szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-gyök foglal helyet, nátrium-p-klór-fenoláttal, vagy p-klór-fenollal és nátriumetoxiddal reagáltatunk. A reakciót célszerűen 100—110 °C-on és 2—6 atmoszféra nyomáson hajtjuk végre. A reakciót a kiindulási amid előállításával egyszerre, ugyanazon reakcióelegyben is végezhetjük. Utóbbi esetben célszerűen az amidáláshoz használt alkilamin, illetve dialkilamin feleslegét alkalmazzuk oldószerként. Ily módon eljárva, könnyen hozzáférhető, (pl. a diklóracetil-N-izopropil-amid: J.A.C.S. 70,1948,4060— 4061), illetve a kereskedelemben kapható stabil termékekből kiindulva, egy művelettel 6—8 óra alatt és kb. 80%-os hozammal juthatunk el a végtermékhez. Azt találtuk, hogy a vegyületek az irodalomban leírt hatásokon túlmenően jelentős és értékes, a lipidanyagcserére és a májra vonatkozó biológiai hatásokat mutatnak. A zsíranyagcserére gyakorolt hatások közül a hypolipaemiás hatásra jellemző, hogy néhány napos kezelés után patkányokon jelentősen csökkentik a szérumkoleszterin-, és szérumtriglicerid-tartalmat. Hatékonyságuk, különösképpen a bisz-(p-klór-fenoxi)-acetil-N-izopropilamidé, mindkét lipidkomponenst illetően jelentékenyen meghaladja a 2-(4-klór-fenoxi)-izovajsavetilészter (Clofibrate) hatékonyságát. 163251 1