163235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karboxil-csoportot tartalmazó 6-aminopenicillánsav-származékok, valamint ezek sóinak előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 163235 (|) Bejelentés napja: 1970. VIII. 18. (Cl—1026) Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/22 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1973.1. 28. Megjelent: 1975. II. 28. Feltalálók: Dr. Huhn Magda oki. vegyész, 40% Dr. Tóth Géza vegyészmérnök, 20% Resovszki Gábor vegyészmérnök, 20% Dr. Somfai Éva vegyészmérnök, 10% Dr. Horváth Gábor fizikus, 10% Budapest Tulajdonos: CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Budapest Eljárás karboxil-csoportot tartalmazó 6-aminopenicillánsavszármazékok, valamint ezek sóinak előállítására í Ismeretes, hogy azok a penicillinszármazékok, amelyekben a 6-amino-penicillánsavat (6-APS) acilező csoport szabad karboxil-csoportot is tartalmaz, valamint ezen vegyületek sói a gyógyászatban eredményesen használhatók fel mind a gram-negatív, mind a gram- 5 pozitív bakteriális fertőzések esetében és egyes tagjai, mint pl. a-karboxi-benzilpenicillin-nátriumigen hatásosnak mutatkoznak a Pseudomonasok csoportjába tartozó mikroorganizmusokkal szemben. (Lancet 1967.1289. o.) Ezen vegyületeknek a gyógyászatban alkalmazott sói 10 lehetnek nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-, ammónium- és szubsztituált ammin-sók, így a nem toxikus aminők, trialkilamin mint pl. trietilamin, prokain, N-etil-piperidin, dibenzilamin, N-benzil-fenetilamin, 1-efenamin, N, N'-dibenziletilén-diamin, dehidroabiet- 15 -ilamin, vagy más aminők sói, amelyek a gyógyászatban alkalmazott penicillánsav származékokból a megfelelő sóképzési reakcióban képezhetők. Ilyen típusú vegyületek előállítására vonatkoznak az 1 004 670 sz. Nagy-britanniai, a 67/6472 sz. dél-afrikai, 20 a 695 895, 695 851, valamint a 768 548 sz. belga szabadalmi leírások. A fenti eljárások az a-karboxi-benzilpenicillin vagy származékainak előállítására vonatkoznak, és minden esetben az egyik karboxil-csoporton észter védőcsopor- 25 tot tartalmazó malonsavkloridból és 6-APS-bóI alakul ki vizes közegben való kapcsolással az «-karboxi-benzilpenicillin-észter. Az egyes eljárások abban különböznek egymástól, hogy az oldallánc karboxil-csoportját védő észter-csoportot vagy hidro-genolitikusan (benzil-észter 30 esetében), vagy különböző körülmények között végrehajtott, enyhe alkalikus hidrolízissel távolítják el, és kapják a szabad karboxil-csoportot. Mint a leírt eljárásokból kitűnik, az átlag kitermelés 30—35% között változik a 6-APS-ra vonatkozóan. Az így kapott a-karboxi-benzilpenicillint további tisztításnak vetik alá, melynek kitermelése 70—75 % között ingadozik. Hasonló módszerrel állítják elő a 669 198 sz. belga szabadalmi leírás szerinti D-(<x'-karboxi-a'-fenil)-acetamido-benzilpenicillint a megfelelő benzilészter hidrogenolitikus bontásával. Á fenti szabadalmi leírás szerint a különböző malonsav-származékok félészterének savkloridját kapcsolják vizes közegben az a-amino-benzilpenicillin-nátriummal, majd az észtercsoportot hidrogenolitikusan távolítják el. Jelen találmányunk tárgya eljárás olyan (I) általános képletű szabad karboxil-csoportot tartalmazó 6-aminopenicjllánsav-származékok és ezek sóinak előállítására hidrolízissel, — mely képletben R1 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált aril-csoport, vagy kén vagy oxigéntartalmú öttagú heterociklikus csoport, R2 jelentése hidrogénatom, és Y jelentése vegyértékvonal vagy [—CO—NH—CH—] R3 csoport 163235 1
