163221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-aminocefalosporánsav előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS A bejelentés napja: 1969. VII. 7. (BI—369) Közzététel napja: 1973. II. 28. Megjelent: 1975. XI. 29. 163221 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Feltalálók: JOHNSON David Aaron vegyész, Fayetteville, RICHARDSON Elwin J. vegyész, Kirkville, ROUBIE John McKenna vegyész, Syracuse, SILVESTRI Herbert Horatius vegyész, East Syracuse, SMITH Richard Root vegyész, Fayetteville, Amerikai Egyesült Allamok Tulajdonos: BRISTOL-MYERS Company, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-amino-cefalosporánsav előállítására 1 A találmány tárgya eljárás cefalosporin C származékok előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás 7-amino-cefalosp_oránsav (7-ACA) előállítására. A 3098 636 és 3 094 527 sz. USA-beli szabadalmi leírások eljárásokat ismertetnek cefalosporin C izolálására fermentléből, melyek során a cefalosporin C-t adszorbensen adszorbeáltatják, szemben a szolvens extrakcióval. Bár a (rövidszénláncú)-alkiloxikarbonil- vagy -ariloxikarbonil- vagy (rövidszénláncú)-alkilkarbamoilvagy -arilkarbamoil-cefalosporin C származékokat nem írták le, mint olyanokat, amelyek cefalosporin C fermentleben „in situs' keletkeznek, vagy elősegítik a cefalosporin C fermentléből történő extrakcióját, vagy kiindulási anyagként használatosak a 7-ACA előállítása során, ezen vegyületek közül néhányat antibiotikumként ismertet a szabadalmi irodalom (lásd az 1 014 883 és 1 064 495 sz. Nagy-britanniai és a 3 227 707, valamint a 3 227 712 sz. USA-beli szabadalmi leírásokat). Ugyancsak ismertettek már néhány eljárást a cefalosporin C és ennek bizonyos származékainak kémiai hasítására is (lásd a 3 188 311, 3 2:34 2123 és 3 124 576 sz. USA-beli, valamint az 1 041 9186 sz. Nagy-britanniai szabadalmi leírásokat). Egyik ilyen eljárás sem foglalkozik az N-(rövidszénláncú)-alkiloxikarbonilvagy az N-(rövidszénláncú)-alkil- vagy arilkarbamoil-cefalosporin C és ezek szililészterének kiindulási anyagként történő alkalmazásával. A 7-amino-cefalosporánsav (7^ACA) igen értékes közbenső termék számos szemiszintetikus ce-5 f alosporánsav — antibakteriális hatóanyag gyártása során. A 7-ACA nagy mennyiségben történő tolálszintézisénék nem gazdaságos volta miatt a vegyület kereskedelmi készleteit a természetesen előállított cefalosporánsavak, pl. a fer-10 mentációval termelt cefalosporin C kémiai lebontásával állítják elő. A legtöbb 7-ACA az I képletű cefalosporin C-ből (lásd a 3 093 608 sz. USA-beli szabadalmi leírást) származik. A 7-ACA előállítása a jelenleg használatos 15 módszerekkel a fermentációtól kezdve egészen a cefalosporin C kémiai hasításáig nehézségekkel jár. Az alacsony 7nACA termelések lehetetlenné teszik, hogy a cefalosporánsavak elfoglalják megfelelő helyüket az antibiotikumos terápiá-20 ban. Ilyen tekintetben a találmány szerinti eljárások jelentős fejlődést jelentenek az eddigi eljárásokkal szemben. A cefalosporin C jellemzője az oldalláncán elhelyezkedő aminocsoport. Az aminosav vizes ol-25 datban zwitterion alakban van jelen és így igen vízoldható. Erősen ionos természete miatt rendkívül nehezen nyerhető ki a fermentléből szolvens extrakcióval. A korábban alkalmazott kinyerési eljárás során a nyers cefalosporin C-nek 30 a fermentléből történő adszorpcióját egy alkal-163221