163145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-21-alkoholok salétromsavésztereinek savas hidrolizisére

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Szolgálati találmány A bejelentés napja: 1971. IX. 23. (Rí—445) Közzététel napja: 1973. I. 28. Megjelent: 1975. III. 28. 163145 Nemzetközi osztály: C 07 c 169/32 Feltalálók: dr. Tóth József oki. vegyész, Szeged, (18,5%), Kovatsits Máté oki. vegyész, (14%), Kováts Tibor oki. vegyész, (12%), Boór Lajosné oki. vegyész, (11,5%), dr. Görgényi Ákosné oki. vegyészmérnök, (11,5%), Szén Tamás oki. vegyészmérnök, (11,5%), Komesz Zoltán oki. vegyészmérnök, (6%), dr. Csizér Éva oki. vegyész, (5,5%), dr. Holly Sándor oki. vegyész, (4%), Major Ottóné oki. vegyészmérnök, (3%), Molnár Csaba oki. vegyész, (2,5%), Budapest Tulajdonos: RICHTER GEDEON VEGYÉSZETI GYÁR RT., Budapest Eljárás szteroid-21-alkoholok salétromsavésztereinek savas hidrolízisére 1 2 A találmány tárgya egy új eljárás szteroid-21--alkoholok salátromsavésztereinek vízmentes fluorhidrogénnel végzett savas hidrolízisére. A gyógyszerként használt 21-hidroxi^szteroidok, mint például a 9-es szénatomon fluorato- 5 mot tartalmazó 21-hidroxi-származékok, a fluorkortikoidok — például a triamcinolon — előállításában fontos két lépés a 9-es szénatomra a fluoratom bevitele, valamint az átmenetileg védett 21-hidroxilcsoport visszaalakítása. E két re- 10 akciót általában külön-külön, eltérő körülmények között végzik. Kísérleteink során azt találtuk, hogy e két lépést együttesen kivitelezhetjük, ha a szteroid-21--alkoholok általunk először előállított salétrom- 15 savésztereit alkalmazzuk a fenti reakcióban. A szteroid-21-alkoholok salétromsavésztereit a megfelelő 21-alkoholok salétromsav-ecetsavanhidrid eleggyel történő észterezésével állíthatjuk elő. Így például a 9/?-ll^-epoxi-pregna-l,4-dién- 20 16a,17a,21-triol-3,20-dion-16ot,17a-acetonid-21--salétromsavészter előállítására a 9/5,ll/?-epoxi-pregna-l,4-dién-16a,17a,21-triol-3,20--dion-16a,17a-acetonidot kloroformos oldatban salétromsav és ecetsavanhidrid elegye- 25 vei 0 °C-on 1 órán át reagáltatjuk, majd a kapott terméket kinyerjük. [Op.: 154 °C (bomlik).] Hasonló módon állíthatjuk elő a 17a,21-dihidroxi-pregna-4-én-3,20-(Mon-21-«alétroinsavész1jert. [Op.: 159 °C (bomlik)], a 17«,21-dihidroxi-pregna- 30 -4-én-3,20-dionból, valamint a 16a-metil-pregna^ -4-én-17a,21-diol-3,20-dion-21-salétromsavésztert [Op.: 156 °C (bomlik)] a 16a-metil-pregna-4-én-17a,21-diol-3,20-dionból azzal a változtatással, hogy alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen —10 °C-on dolgozunk. A 9a-br óm-pregna-1,4-dién-l Iß, 16a, 17«,21 -tetraol-3,20-dion-16a,17ct-acetonid-21-salétromsavésztert [Op.: 202 °C (bomlik)] két reakciólépésben állíthatjuk elő. A pregna-1,4,9(1 l)-trién-16a,17a,21-triol-3,20-dion-16a,17a-acetonidot kloroformos oldatban salétromsav és ecetsavanhidrid elegyével —10 °C-^on 30 percig reagáltatjuk, majd a kapott terméket a reakcióelegyből kinyerjük. Az így nyert pregna-l,4,9(ll)-trién-16a,17a,21-triol-3,20-dion-16a,17a-acetonid-21--salétromsavésztert [Op.: 168 °C (bomlik)] tetrahidrofurán-oldószer és vizes perklórsav-katalizátor jelenlétében 20—25 °C-on 1 órán át 1,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoinnal reagáltatjuk, majd a terméket ismert módon kinyerjük. Szerves vegyületek salétromsavésztereinek hidrolízisével R. Boschan és mtsai részletesen foglalkoztak [Chemical Reviews 55, 458—510 (1955)]. Megállapításaik szerint a salétromsavészterek hidrolízisénél három reakció játszódhat le: .keletkezhet alkohol, telítetlen vegyület és aldehid. A hidrolízis irányát a hidrolizálószer minősége és a kiindulási észter szerkezete szabja meg. A hidrolízis azonban nem egyértelmű, mi-163145