163143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkaminsavészterek és optikailag aktív izomerjeik előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Szolgálati találmány A bejelentés napja: 1971. V. 7. (Rí—430) Közzététel napja: 1973. I. 28. Megjelent: 1975. III. 28. 163143 Nemzetközi osztály: C 07 d 57/06 Feltalálók: dr. Szántay Csaba egyetemi tanár, (36%), dr. Szabó Lajos oki. vegyész, (32%), dr. Kalaus György oki. vegyészmérnök, (28%), Simonidesz Vilmos oki. vegyészmérnök, (4%), Budapest Tulajdonos: RICHTER GEDEON Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás vinkaminsavészterek és optikailag aktív izomerjeik előállítására A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vinkaminsavészterek és optikailag aktív izomerjeik előállítására; közelebbről megjelölve a találmány az (I) általános képletű vinkaminsavészterek és optikailag aktív izomerjeik új, önmagukban is biológiai aktivitással, pl. értágító hatással rendelkező intermedier vegyületekből történő szintézisére vonatkozik. Ismeretes, hogy a természetben előforduló (+)-vinkamin igen fontos szerepet játszik a terápiában szedatív és antihipertenzív tulajdonsága révén [Szporny L. és Szász K.: Arch. Exp. Path. Pharmak. 236, 296 (1959)]. Ismeretes továbbá az is, hogy a (+)-vinkamin iránti igény oly nagy, hogy azt a Vinca minor L. drog extrakciója útján már nem lehet kielégíteni. A (±)-vinkamin előállítására két szintézist dolgoztak ki: Az egyik módszer szerint triptaminból és 4--etil-4-formil-dimetilpimelátból nyert laktámésztert reagáltatnak foszfor^pentaszulfiddal, majd a tiolaktámésztert deszulfurálják, és az így kapott aminoésztert oxidálják, végül savas kezeléssel kapják a ( + )-vinkamint (3 454 583 számú USA szabadalmi leírás). A másik eljárás szerint egy nyolctagú gyűrűt tartalmazó vegyület lúgos közegben történő felnyitásával és azt követő diazometános kezelésével nyerhető hidroxiésztert oxidálják dimetil-10 15 20 35 30 szulfoxid, trietilamin, piridin-kéntrioxid és víz elegyével (±)-vinkaminná [Chem. Com. 1490 (1959)]. E szintézisek közös hátránya azonban, hogy nehezen hozzáférhető és körülményesen előállítható, drága nyersanyagokból indulnak ki, bonyolult kromatográfiás elválasztást igényelnek, a (±)-vinkaminra vonatkoztatott kitermelésük igen alacsony, emellett egyik eljárás sem sztereoszelektív, és csak racém vinkamint eredményeznek, annak rezolválását nem oldják meg. A találmány célkitűzése, hogy a fenti hátrányokat kiküszöböljük, könnyebben hozzáférhető, olcsóbb anyagokból induljunk ki, nagyobb termelést érjünk el és kívánt esetben sztereoizomermentes (pl. 14-epivinkamintól mentes), optikailag aktív vinkamint, illetőleg vinkaminanalogonokat nyerjünk. Azt találtuk, hogy a könnyen előállítható 1--etil-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizinből [J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965)] új közbenső termékeken át, jó termeléssel, sztereoszelektív módon juthatunk a sztereoizomerektől mentes, optikailag aktív (+)^vinkaminhoz, illetőleg a szintén új vinkaminanalogonokhoz, amelyek a vinkaminhoz hasonló farmakológiai hatást mutatnak, valamint értékes intermedierek további származékok előállításánál. A találmány eljárás az (I) általános képletű 163143