163110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nikotinsav-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. XI. 23. (HO-1434) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1970. XI. 23. (92294 és 92295) Közzététel napja: 1973.1. 28. Megjelent: 1975. III. 29. 163110 Nemzetközi osztályozás: C07d 31/36 Feltalálók: Beaman Alden Gamaliel vegyész, East Princeton, Massachusetts, Miller Oscar Neal biokémikus, Montclair, New Jersey Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: F. Hoffmann-La Roche et Co. Aktiengesellschaft, Basel, Svájc Eljárás nikotinsav-származékok előállítására Találmányunk tárgya eljárás nikotinsav-származékok, éspedig 2-klór-6-hidroxi-nikotinsav és bázisokkal képezett sói előállítására. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyülethez kémiailag, illetve hatástanilag hasonló 5 származékok az alábbi irodalmi helyeken kerültek ismertetésre: Miller O. N. és Hamilton J. G. (R.Paoletti szerkesztő): lipid Pharmacology, Academic Press New York 1964, 276. oldal: Parsons W. B.: 10 Circulation 24, 1099 (1961). A 2-klór-6-hidroxi-nikotinsav a szabad sav és bázisokkal képezett sói alakjában lehet jelen. A sókat a szabad sav és valamely bázis reakciójával állíthatjuk elő. az így képződött gázelegyből a 15 vizet kondenzálás után elkülönítjük, és közben a széndioxidot káliumhidroxidot, kálciumhidroxidot, kálciumkarbonátot), ammóniát, primer, szekunder vagy tercier aminokat (pl. mono-, di- vagy trialMaminokat, pl. metilamint, dimetilamint és 20 trimetilamint) és nitrogéntartalmú heterociklusos bázisokat (pl. piperidint stb.) alkalmazhatunk. A 2-klór-6-hidroxi-nikotinsavat és bázisokkal képezett sóit a találmányunk tárgyát képező eljárás 25 szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy a 2,6-diklór-nikotinsavat vagy egy sóját valamely bázissal hidrolizáljuk és - a szabad sav előállítása esetén - a hidrolízisterméket megsavanyítjuk majd kívánt esetben a szabad savat sóvá alakítjuk. 30 A hidrolízist célszerűen alkálifémhidroxidokkal (pl. nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal stb.) végezhetjük el. A hidrolízist előnyösen a reakcióelegy forráspontján, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben végezhetjük el. A hidrolízistermék megsavanyítását pl. hidrogénhalogenidekkel (pl. sósavval) hajthatjuk végre. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek melegvérű állatoknál és embereknél a zsírszintet csökkentik és ezért súlycsökkentőszerként alkalmazhatók. A 2-klór-6-hidroxi-nikotinsavat és gyógyászati szempontból megfelelő sóit a gyógyászatban a hatóanyagot és hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmazó, orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot pl. tabletták, szuszpenziók, oldatok, kapszulák stb. alakjában készíthetjük ki. A készítmények előállításánál szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumöt, növényi olajokat, polialkilénglikolokat stb.) alkalmazhatunk. A készítmények további adalékanyagokat (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző, sókat, puffereket stb.) tartalmazhatnak. A tabletták és kapszulák hatóanyagtartalma előnyösen kb. 10-1000 mg, pl. 150, 250 vagy 500 mg. 163110