162908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-vegyületek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. XII. 16. (TA—1158) Japán elsőbbsége: 1970. XII. 17. (45—113 378) Közzététel napja: 1972. X. 28. Megjelent: 1974. XII. 31. 162908 Nemzetközi osztály: C 07 d 35/10. Feltalálók: YAMATO Eisaku, Saitama, WADA Masao, Saitama, SEKIGUCHI Tosho, Saitama, SATO Masanori, Saitama, NAGAO Taku, Saitama, NAKAJIMA Hiromichi, Saitama, KIYOMOTO Akio, Tokió, KAWANISHI Masazumi, vegyészek Tokió, Japán Tulajdonos: Tanabe Seiyaku Co., Ltd., Osaka, Japán Eljárás l-szubsztituált-6-hidroxi-l,2,3? 4-tetrahidroizokinolin-vegyületek előállítására A talámány tárgya eljárás új 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin^szármiazékok előállítására. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-származékokat és azok gyógyászaitilag alkalmazható savaddíciós sóit állítjuk elő — ahol R trimetoxifenil-, dimetoxifenil- vagy metiléndioxifenil-csioportot jelent. Ismeretes, hogy l-«zubszitituált-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-vegyületek előállíthatók egyrészt N-acil-fenetilamid intramolekuláris gyűrűzárása és a kapott l-szubsztituált-3,4-dihidroizokinolin hidrogénezése, másrészt valamely fenetilamin-vegyület és valamely fenilglicidsav kondenzációja útján. Így a találmány szerinti eljárással előállítható izDkánolinvegyületekhez hasonló szerkezetű izokinolinok előállítási eljárásáról olvashatunk az alábbi irodalmi helyeken: Chemical and Pharmaceutioal Bulletiné (Tokyo) 6, 497 (1958); ibid. 16, 455 (1968); ibid. 13, 921 (1965); Helv. Chim. Acta 49, 798 (1966); J. Chemical Society (C) 1968, 122; Chemical Abstracts 64, 6612c; ibid. 69, 27560u; 3497516 sz. USA-beli szabadalmi leírás. Ezekből a közleményekből ill. szabadalmi leírásból kitűnik, hogy eddig csupán természetes alkaloidok szintézisének közbeeső termékeként, analitikai reagensként, helyi érzéste^ lenítőként vagy légcsőtágítóként használható izokinolin-vegyületeket állítottak elő. 10 15 20 25 Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új tetrahidro-izokinolin-vegyületek perifériás értágítóként használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek nagymértékben fokozzák az agyi véráramlást, így pl. az l-(3,4,5-trimetoxibenzil)-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroizokínolin-hidroklorid kutyán, 30 /íg/kg intravénás dózisban beadva 70%-kal fokozta a véráramlást a vertebrális artériában. Az (I) általános képletű vegyületek az emésztőrendszerből könnyen felszívódnak, és értágító hatásukat hosszú időn át kifejtik. így pl. ha kutyáknak intraduodenálisan 300/^g/kg menynyiségű l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6-hidroxi-l ,2 3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot adunk, a beadás után 10 perccel a véráramlás a vertebrális artériában 120%-kal fokozódik, és a véráramlás szintje több mint egy órán át ezen az értéken marad. Az (I) általános képletű tetrahidroizokinolinszármazékok a karotid artéria véráramlását is nagymértékben fokozzák. Ha kutyáknak intravénásán 30 jug/kg mennyiségű l-(3,4,5-trimetoxibenzil)-6-hidroxi-l,2,3,4,-tetrahidroizokinolin hidrokloridot adunk, a véráramlás a karotid artériában kb. 40%-kal növekszik. Az (I) általános képletű tetrahidroizokinolinszármazékok toxieitása viszonylag kis érték. Az l-(3,4,5-trime'toxi-benzil)-6-hidroxi-l,2,3,4-tetra-30 hidroizokinolin-hidroiklorid egéren, intravénás 162908
