162902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-biguandin-származékok előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HTVATAb SZABAD ALM I LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. III. 30. (SchE—383) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1971. IV. 2. (P 21 17 015.0) Közzététel napja: 1972. XI. 28. Megjelent: 1974. XII. 31. 162902 Nemzetközi osztály C 07 c 129/16; c 07 d 23/08; c 07 d 25/00; c 07 d 27/04; c 07 d 29/26; c 07 d 41/04. Feltalálók: Dr. AHRENS Hanns oki. mérnök, Nyugat-Berlin. Dr. RUFER Clemens vegyész, Nyugat-Berlin. Dr. BIERE Helmut vegyész, Nyugat-Berlin. Dr. SCHRÖDER Eberhard vegyész, Nyugat-Berlin. Dr. LOSERT Wolfgang orvos, Nyugat-Berlin. Dr. LOGE Olaf állatorvos, Nyugat-Berlin. Dr. SCHILLINGER Ekkehard vegyész, Nyugat-Berlin. Tulajdonos: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen, Német Szövetségi Köztársaság és Nyugat-Berlin. Eljárás 1,2-biguanidin-származékok előállítására A szubsztituált biguanidin-származékok közül a diabetes mellitus kezelésére három vegyületet alkalmaznak. E három vegyület a következő: 1--butil-biguanidin, 1-fenetil-biguanidin (Phenformin), 1,1-dimetil-biguanidin (Metformin). A 5 fenti három vegyületre jellemző, hogy terápiás hatásszélességük csekély, és gasztrointesztmálisan összeférhetetlenek. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 1,2--szubsztituált-biguanidin^szármiazékok éppen 10 olyan jó, vagy még jobb vércukorszint csökkentő hatásúak, mint a fent említett vegyületek, terápiás alkalmazhatóságuk azonban a fentiekének a többszöröse. így pl. az l-butól-biguanidin esetében LDso=346 mg/kg egéren, míg az új 1,2- 15 foiguanidinek 2 g/kg dózisban fts alkalmazhatók. Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű szubsztituált biguanidin-származékok, 20 mely képletben Rí jelentése telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú 1—12 szénatomszámú szénhidrogén csoport, melyet egy vagy több fluoratom szubsztituálhat, 3—6 szénatom- 25 számú ciklpalkilcsoport vagy (Ib) általános képletű aril- vagy aralkil-csoport, ahol n= 0, 1, 2 és X hidrogénatom vagy halogénatom, Rí' jelentése hidrogénatom, vagy telített vagy 30 telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú 1—12 szénatomszámú szénhidrogén csoport, vagy Rí és Rí' a közbezárt nitrogénatommial együttesen 3—7 tagú heterociklusos gyűrűt alkot és R2 jelentése telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú, 1—12 szénatomszámú szénhidrogén csoport, melyet egy vagy több fluoratom szubsztituálhat, vagy 3—6 szénatomszámú cikloalkilcsoport, vagy 2—12 szénatomszámú alkoxialkil-csoport, vagy 1—6 szénaitomszámú alkoxicsoport, és ezen vegyületek anorganikus savakkal képzett sav-addíciós sóinak előállítására. A találmány tárgyát képező vegyületeket egy vagy két egyenérték ásványi savval képzett sóik formájában izoláljuk. Az (I) általános képletű szabad bázisokat sóikból erős bázissal lehet felszabadítani, és belőlük egy adott savval a kívánt sót állíthatjuk elő. A találmány tárgyát képező eljárás szerint az új vegyületek előállíthatók oly módon, hogy a) egy (II) általános képletű tidkarbaimidot — mely képletben Rí, Rí' és R2 jelentése a fent megadott — nehéz fémoxid jelenlétében, vagy egy (III) általános képletű izotiokarbamidot — mely képlétben Rí, Rí' és R2 jelentése a fent megadott — egy tercier amin jelenlétében, vagy egy (IV) általános képletű karbodiiniidet — mely 162902