162743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a digoxin acilszármazékainak előállítására

MAGYAR SZABADALMI 162743 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS -JLr Nemzetközi osztályozás: <4twS!^ • C 07 c 173/02 iSßl' Bejelentés napja: 1972. I. 12. (BO—1345) • ^p Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1971. I. 14. (P 21 01 595.2) .ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1972. X. 28. \ HIVATAL Megjelent: 1974. XI. 30. Feltalálók: Dr. Lösel Walter vegyész, Ingelheim, Dr. Merz Herbert vegyész, Ingelheim, Dr. Hoefke Wolfgang orvos, Budenheim, Dr. Traunecker Werner állatorvos, Münster-Sarmsheim, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: C. H. Boehringer Sohn <:ég, Ingelheim am Rhein, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás a digoxin acilszármazékainak előállítására A találmány tárgya eljárás a digoxin I általános képletű új aailszármazékainak előállítására. Ebben a képletben Rí az [A] képletű csoportot, és R2 halogénatommal vagy •árucsoporttal, előnyösen fenilesoporttal vagy cikloalkilesoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alMlcsoportot, 2—12 szénatomos alMlcsoportot vagy 3—8 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületeket célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a) egy II képletű vegyületet — ebben a képletben R! a fenti jelentésű — egy III általános képletű ortoészterrel — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű és R3 kevés szénatomos alkilcsoportot jelenít — átalakítunk egy IV általános képletű ciklusos ortoészterré — ebben a képletben Rí, R2 és R3 a fenti Jelentésűek, — és ezt sztereoszelekitív reakcióban részlegesen elszappanosítljuk vagy b) egy II képletű vegyületet egy V általános képletű acilezőszerrel — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű, és X halogénatomot, acücsoportot vagy más, aniönosan könnyen lehasítható csoportot jelent — reagáltatunk, és az izomer és többszörösen acilezett digoxinszáirmazékok keverékét szétválasztjuk. 10 15 20 25 30 Az a) eljárásváltozat szerint a IV általános képletű ortoészter előállítását savas katalizátor jelenlétében végezzük, a reakciókeverékhez kí• vént esetben ineres oldószert, például tetrahid^ rofuránt, dioxánt, kloroformot vagy metiíénkloiidot adhatunk:." Savas katalizátorként szervetlen vagy erős szerves savakat, például hidrogénhalogenideket, kénsavat, p-tóluolszulfonsavat, metánszulfonsavat vagy triklórecetsavat, továbbá Lewis-isavakat, például káliumhidrogénszulfátot, cinkkloridot, bórtrifluörídeterátot és rézszuifátot, valamint savas ioncserélőket, például Amberlite IR 120iat vagy Dowex 50-et használhatunk. A reakció 0 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A közbülső vegyületként keletkező ciklusos ortoészter részleges hidrolízisét adott esetben iners szerves oldószerben, 'például etilaoetátben való oldással vizes sav jelenlétében végezzük. Rendkívül kedvezőnek bizonyult, ha az észterezés után a reakciókeveréklhez vizes sa? vat adunk, és a részleges hidrolízist közvetlenül végezzük. Vizes savként tetszőleges vizes oldatot használhatunk, amelynek pH értéke 4 vagy ennél kisebb. A reakció olymódon sztereoszelekitív, hogy &7 • : •• • i.etileg lehetséges szárm-'ékok körül egj _;<esen a 3'-helyzetben észtet e-ett hidroxilcsoporttal rendelkező termék«, apjuk. 162743