162714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzomorfán-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja; 1970. V. 15. (BA-2411) Elsőbbsége: Német Szövetségi Köztársaság, 1969. V. 17. (P 19 25 296.1) Közzététel napja: 1972. XI. 28. Megjelent 1975. III. 25. 162714 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 39/00 C 07d 41/00 C 07 d 43/28 Feltaláló: Schubert Hans-Werner vegyész, Hoffmeister Friedrich vegyész, Wuppertal-Elberfeld, Német Szövetségi Köztársaság. Tulajdonos: Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Német Szövetségi Köztársaság. Eljárás benzomorfán-származékok előállítására 1 Ismeretes, hogy az- úgynevezett erős hatású, vagy „narkotikus fájdalomcsillapítók" - függetlenül kémiai összetételüktől - hasonló gyógyászati hatást mutatnak, mint a morfin. Ennek következtében hasonló kísérőjelenségeket és mellékhatásokat, magasabb adagolás esetében hasonló mérgező tüneteket mutatnak, mint maga a morfin. (Jaffe, J.H.: Narcotic Analgesics, Goodman, L.S. és A. Gilman könyvében: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Fourth Ed. Chapter 15, p. 237, 1970., The Macmillan Company, London, Toronto). A legnagyobb jelentőséggel ezek közül a morfinhoz hasonló hatású anyagok azon képessége bír - embereknél és állatoknál egyaránt -, hogy testi és lelki függőséget, u.n. morfinéhséget idéznek elő. (Jaffe, J.H.: Drug Addiction and Drug Abuse, Goodman és Gilman előbb említett könyvének 16. fejezetében a 286. oldalon). Miután a morfinhoz hasonlóan ható fájdalomcsillapítók a morfinéhséget kiváltó veszélyük miatt csak szigorú óvatossági intézkedések betartása mellett alkalmazhatók és ezen túlmenően ugyanezen okból fájdalmak hosszantartó kezelésére gyakorlatilag nem alkalmazhatók (Single Convention on Narcotic Drugs, 1961., United Nations, New York), a gyógyászati felhasználás terén tág lehetősége nyílik azon új, erős hatású fájdalomcsillapítóknak, melyeknél a függőség vagy morfinéhség kiváltásának veszélye nem áll fenn, vagy kisebb mértékű, mint a morfínnál és az ismert morfinhoz hasonló fájdalomcsillapítóknál. 10 15 20 25 A klinikai-gyógyászati tapasztalat azt mutatta, hogy az erős hatású fájdalomcsillapítók analgetikus hatásossága súlyos 30 fájdalmi állapotoknál, különösen rákos fájdalmaknál nem minden esetben kielégítő, (Jaffe, J.H., Narcotic Analgesics., Goodman és Gilman már említett könyvének 15. fejezetében a 254. oldalon). Ezért kívánatos új fájdalomcsillapítók előállítása, melyek - függetlenül attól, hogy a morfinéhséget 35 162714 kiváltják-e vagy sem - erősebb hatással rendelkeznek, mint az ismert anyagok. Állatkísérleteknél mind a fájdalomcsillapító hatások, mind a fájdalomcsillapítók mellék- és kísérőjelenségei jól felismerhetők. A fájdalomcsillapítók hatását különleges biztonsággal az Amour és Smith-féle patkányfarkon alkalmazott hősugárzásos teszttel bizonyítják. Ezt a kísérletet olymódon végzik, hoy 130-150 g súlyú hím-patkányok farkát fókuszált hősugárral besugározzák. A kezeletlen állatok átlagban 5,1 ±0,9 másodperc besugárzási idő után reagálnak farkuk elhúzásával Az analgetikus hatású vegyületek meghosszabbítják ezt a reakcióidőt. Azokat az állatokat, amelyeknél a reakcióidő, valamely anyag alkalmazása után, legalább 20 másodperc, analgetikus hatás alatt állóknak tekintik. Minden egyes adagot 5 állaton próbálnak ki, a kísérlet időtartama 90-180 perc. Az ED, , az az adag, amely a kezelt állatok 50%-ánál a reakcióidőt átlagosan legalább 20 másodpercre növeli [Wolff, H.G., Hardy J.D. és Goodell H.: Studies on pain. Measurement of the effect of morphine, codeine and other opiates on the pain treshold and an analysis of their relation to the pain experience. J. Clin. Invest., 19, 659-680 (1940)]. A kísérőjelenségek, különösen az erőshatású fájdalomcsillapítók morfinéhséget előidéző tulajdonságai, morfinfüggőségű (morfinéhségű) majmokon végzett kísérleteken figyelhetők meg. (Seevers, M.H. és Deneau G.A.: Physiological Aspects of Tolerance and Physical Dependence, Root, W.S. és Hofmann F.G. könyvében: Physiological Pharmacology, VoLl, The Nervous System-Part A: Central Nervous System Drugs, p. 565-640, 1963., Academic Press, Inc., New York.) Deneau (1956) Rhesus-majmokon bebizonyította, hogy szoros kapcsolat áll fenn valamely anyag morfin-heh/ertesítési hatása (egyszeri alkalmazás esetén) és testi függőséget okozó tulajdonsága között Valamely anyag szubsztitúciót hatását a
