162704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rezisztens baktériumok ellen hatásos 3',4'-didezoxi-kanamicin-B előállítására
SZABADALMI 162704 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS JÉÉk Namzitkozi outélyozát: C 07 c 95/04 «sip Bejelentés napia 1971. VII. 19. (ZA-335) 'yqr Elsőbbsége Jap án: 1970. VII. 29. (65 760/70) 1971. V. 11.(30 871171} ., ' " ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja 1972. IX. 2o„ Megjelent 1975. III.8. ._,-->' Umezawa Sumio vegyész, Tokió. Tsuchiya Tsutomu vegyész, Yokohama, Umezawa Hamao vegyész, Tokió, J apán Tulajdonos Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai (Mikrobiológiai Kémiai Kutató Alapítvány), Tokió, Japán Eljárás rezisztens baktériumok ellen hatásos S^'-didezoxi-kanamicin-B előállítására 1 A találmány az antibakteriális hatású és különösen a kanamiein-rezisztens mikroorganizmusok által okozott fertőzések esetében hatásos 3',4'-didezoxi-kanamicin-B szintézisére vonatkozik. Ez a találmány H. Umezawa és mtsai kutatásain alapul; e szerzők tisztázták a gyógyszer rezisztens 5 baktériumok általi inaktiválásának mechanizmusát és az így tisztázott mechanizmus alapján új. a gyógyszerekkel szemben rezisztens baktériumok ellen is hatásos antibiotikus- származékokat állítottak elő. H. Umezawa és mtsai (Science, 157, 1559, 1967) azt 10 találták, hogy a gyógyszerekkel szemben rezisztens gram-negatív baktériumok, amelyek egy úgynevezett R-faktort tartalmaznak, mint a rezisztens Staphylococcus törzsek és a rezisztens Pseudomonas aeruginosa törzsek oly enzimeket termelnek, amelyek inaktivaljak a kanamicint azáltal, hogy az 15 adenosin-trifoszfátból foszfát-csoportokat visznek rá a kanamicin 3'-hidroxil-csoportjára. (A kanamicin és a kanamicin-B szerkezeti képletét a csatolt rajz szerinti (I) képlet mutatja, amelynek R = OH esetében a kanamicin, R = NH, esetében pedig a kanamicin-B felel meg.) 20 A fenti tapasztalatok alapján a jelen találmány feltalálói először megkísérelték a kanamicin 3'-hidroxil- csoportjának blokkolását és ebből a célból a 3'- 0 -metil-kanamicint állították elő szintetikus úton, ez a vegyület azonban nem mutatott baktériumellenes hatást. A következő lépésben a 3' 25 - dezoxi- kanamicint állították elő és azt találták, hogy ez a származék hatásos az említett rezisztens baktériumokkal szemben. Ezért arra következtettek, hogy ha a kanamicinnek azt a hidroxilcsoportját. amelyet a rezisztens baktériumok foszforileznek, hidrogénatomra cserélik ki, akkor az antibio- 30 tikumot hatásossá teszik a rezisztens baktériumokkal szemben is. Ezt az elvet a kanamicin-B vegyületre alkalmazva, sikerült a nagy hatású 3',4'-didezoxi- kanamicin-B vegyületet előállítani, amelynek szerkezeti képletét a csatolt rajz szerinti (II) képlet mutatja 35 162704 E vegyület szintézise az alábbi módon történik: Kiindulóanyagként a kanamicin-B vegyületet alkalmazzuk és ezt a csatolt rajz szerinti (III) vagy (Illa) általános képletnek megfelelő származékká alakítjuk át, amelyben a kanamicin -B öt aminocsoportja, a 4",6"-hídroxilcsoportok, valamint részben vagy egészben az 5-, 3'-, 4'- és 2"-hidroxilcsoportok védett alakban vannak. E képletben egyébként R hidrogénatomot, alkil-, aralkil-, aril-, alkoxi-, aralkoxivagy ariloxi-csoportot, R' hidrogénatomot, alkil-, aralkil- vagy árucsoportot, két hidrogénatomot vagy pedig egy csoportot (ahol A és B hidrogénatomot, alkil- vagy aril-csoportot jelenthetnek) vagy csoportot (ahol A és B hidrogénatomot, alkil- vagy aril-csoportot jelenthetnek) vagy
