162689. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-linkomicin-származékok előállítására

SZABADALMI 162689 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Ä Bejelentés napja. 1971. V. 24. (UO-68) Namzctkóxi outályo/ii: C 07 d 27/04 C 07 d 7/04 C 07 d 99/04 C 07 c 97/04 >ir Elsőbbsége Amerikai Egyesült Államok, 1970. V. 26. (40.724) /,/ ORSZÁGOS Közzététel napja 1972. X. 28 TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent 1975. II. 10. F»*t»l»ló<tc) Shephard Kenneth Paul vegyész, Portage, Michigan. Amerikai Egyesült Államok. Tulajdonos The Upjohn Company cég, Kalamazoo, Michigan, Amerikai Egyesült Államok, Eljárás 7-halogén- 7-dezoxi-linkomicin-származékok előállítására 1 A találmány (IV) általános képletű 7-halogén- 7-dezoxihnkomicin-származékok előállítására vonatkozik. A találmány értelmében a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelő' linkomicint illetve linkomicin-származékokat - e képletben Alk rövidszénláncú alkilcsoportot, Ac pirrolidinkarbonsav - vagy adott esetben szubsztituált 2-pirrolidinkarbonsav acilgyöke -, tionilkloriddal reagáltatunk, az így kapott (II) általános képletű gyűrűs 3,4-0-szulfitot - ahol Alk és Ac jelentése a fentivel egyező - Rydon-reagenssel kezeljük, így a (III) általános képletű vegyületet - ahol Hal . halogénatomot képvisel, Alk és Ac jelentése a fentivel egyező -kapjuk, majd ebből a 3,4-0-gyűrűs szulfit-csoportot hidrolízissel eltávolítjuk és így a (IV) általános képletű 7-halogén-7-dezoxi- linkomicint illetve -linkomicin-származékot kapjuk, amelynek képletében Hal, Alk és Ac jelentése a fentivel egyező. A fenti általános képletekben az Ac helyén adott esetben álló acilgyök pl. az L-2- pirrolidin-karbonsav acilgyöke (ez esetben az (I) képletű vegyület linkomicin) vagy pl. ennek valamely analóg származéka (ilyen vegyületeket, amelyek a találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként felhasználhatók, pL a 3 496 163 sz. Amerikai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírás ismertet), vagy pedig bármely más szerves karbonsav acilgyöke lehet. A 7(S) -klór- 7-dezoxi- linkomicint már előállították olymódon, hogy tionilkloridot alkalmaztak a linkomicin klórozására. Ehhez azonban a tionilkloridot nagy feleslegben kellett alkalmazni, mert a tionilklorid először a 3,4-helyzetű 162689 hidroxilcsoportokhoz kapcsolódik és egy 3,4-0-gyűrűs szulfitot képez, azután a 7-0-hidroxil-csoporttal reagál és a 7-helyzetű klóratomot viszi be, ezt követően reakcióba lép a 2-helyzetű hidroxilcsoporttal is, bisz-szulfitot képezve. A 5 termelési hányadok gyengék, különösen a (II) általános képletű Ac helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulóanyagok esetében. A 7-klór- 7-dezoxi- linkomicint és analóg származékait a megfelelő brómszármazékokból állították elő, olymódon, 10 hogy a linkomicin-vegyületet Rydon-reagenssel reagáltatták; bár ez az eljárás jobb hatásfokú volt, mint a tionilkloridos módszer és az Ac helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekkel is előnyösebben volt lefolytatható, mint a tionilkloridos eljárás, mégis hátrányos volt abból a szempontból, hogy a 15 hozamok nem voltak kielégítőek. A Rydon- reagenssel lefolytatott eljárás részleteit közelebbről a 676 202 sz. belga szabadalmi leírás (megfelel az 1965. október 20-án benyújtott 498 909 sz. Amerikai Egyesült Ällamok-beli szabadalmi bejelentésnek), a 3 475 407 és 20 3 496 163 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások ismertetik; kitűnik ezekből a leírásokból, hogy az eljárás több különféle változatban valósítható meg. Az egyik ilyen változat esetében trifenilfoszfint klórral vagy brómmal reagáltatnak és így a megfelelő trifenilfoszfónium-dihalogeni-25 det képezik. Egy másik változat esetében trifenilfoszfin helyett trifenilfoszfitot alkalmaznak. Egy további lehetséges változat esetében a trifenilfoszfint valamely alkilhalogeniddel reagáltatják. Ismét egy másik változatban a kiindulóanyagot trifenilfoszfin és valamely, a beviendő halogénnak megfelelő 30 széntetrahalogenid elegyével reagáltatják. Ez utóbbi módszer jódatom bevitelére is alkalmas. A találmány szerinti eljárás részletes leírása 35 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során az (I)