162630. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-homo-prosztaglandin-E1 heptilészter előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja. 1971. VII. 20. (00-175) Elsőbbsége: Japán: 1970. VII. 21. (63694/70) Közzététel napja 1972. X. 28. Megjelent 1974. XII. 5. 162630 Nanuctkozi owtélvo/és: C 07 c 61/32. C 07 c 61/36 C 07 c 69/66 C 07 c 69/74 Ftltalálölkl Hayashi Masaki gyógyszervegyész, Takatsuki. Kimura Katsuhiko gyógyszervegyész, Osaka, Japán. Tulajdonos: Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japán. Eljárásco—homo-prosztaglandin—Ej heptilészter előállítására 1 A jelen találmány tárgya eljárás u>- homo- prosztaglandin-E, heptilészter előállítására. A cü- homo- prosztaglandin-E, (a továbbiakban OJ-homo-PGE,) biológiailag szubsztrátként 8-cisz- 11-cisz-14-cisz- hencikoratriénsavból szintetizálódik. Beerthuis és 5 munkatársai által ismertetett enzimrendszerként juh ondóhólyagot használva (Recueil des travaux Chimiques des Pays-Bas, 87, 461-490 (1968). Ismert ezenkívül, hogy az whomo-PGE,, így a prosztaglandin-E, is (a továbbiakban PGE,) potenzív hatású a sima izomszövet összehúzódásra, io hipotenzióra és a vérlemez aggregáció gátlásra. Bár az u>homo- PGE, kémiai szerkezete csak igen kevéssé tér el a PGE,-étől, azaz az cj-homo- PGE, u>- helyzetben csak egy szénatommal többet tartalmaz, mint a PGE,, az a>-homo-PGE, lentiekben említett gyógyászati aktivitása jóval 15 magasabb, mint a PGE,-é. így az u>- homo- PGF, kb. négyszer aktívabb vérlemez aggregációt gátló hatásban és bélösszehúzó hatásban megegyezik a PGE,-el. Általában a hipotenzív hatás és bélkontrakciós hatás nem kívánatos mellékhatásnak minősül trombózist gyógyító szereknél. Ezért 20 az oj-homo- PGE, jóval értékesebb trombózisellenes szernek adódik, mint a PGE, . A fenti szempontok figyelembevételével az u>- homo-PGE,-et egy új eljárással kémiailag szintetizáltuk, és megvizsgáltuk trombózisellenes szerként történő alkalmazását. 25 ligy találtuk, hogy az u>- homo- PGE, a következő hátrányokkal rendelkezik terápiás használatkor: 1) hipotenzív hatása túl erős, és hipotenzió és bélkontrakció figyelhető meg a hatásos dózisban; 2) az in vitro vérrögképződést gátló hatás átmeneti, és 30 kevéssé tartós. Ezért, hogy az UJ- homo- PGE,- et trombózis gyógyító szerként használni tudjuk, különböző PGE, analógokat szintetizáltunk, hogy egy olyan vegyülethez jussunk, amely nem rendelkezik a fenti hátrányokkal. Ennek eredménye- 35 képpen úgy találtuk, hogy az oj-homo-PGE, heptilészter nem rendelkezik ilyen hátrányokkal. Bár az ui- homo- PGE, heptüészer inhibitor hatása semmivel sem rosszabb az u>homo- PGE,-énéi, sem hipotenzív hatás, sem bélösszehúzó hatás nem figyelhető meg az CJ- homo-PGE, heptilészter hatékony dózisában, továbbá az w-homo-PGE, heptilészter im vivótízszer tartósabb az w-homo-PGE, -nél. Az u> homo-PGE, a VIII képlettel rendelkező új vegyület. E vegyület az A reakcióvázlat szerint állítható elő. Eszerint a III képletű vegyület Wittig-reakcióval állítható elő, amelyben I képletű 2- oxa- 3-hidroxi- 6-szin - 13' (s) tetrahidropiraniloxi- 1'- transz- nonenilj- 7-anti- tetrahidropiraniloxi- cisz- biciklo [3,3,o| oktánt II képletű 4-karboxi-n- butüidéntrifenil- foszforánnal reagáltatunk. A reakciót egy megfelelő oldószerben (előnyösen dimetilszulfoxidban) végezhetjük. A reakció teljes lejátszódásához előnyös a II képletű ilidet legalább kétszeres mólnyi mennyiségben használni A III képletű cisz kettó'skötést tartalmazó termék sztereospecifikusan keletkezik. Ezután a III képletű terméket szelektíven redukálva kapjuk a IV képletű vegyületet. így pl. a IV képletű vegyület a III képletű vegyületből 5%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében 1 mól hidrogén felvétele mellett történő szelektív redukcióval nyerhető. Ezután a fenti IV képletű vegyületben levő C-9 helyzetű hidroxilcsoportot szelektíven oxidálva kapjuk az V képletű vegyületet. így pL a IV képletű vegyületet krómtrioxidot használva kétfázisú oxidációnak vetjük alá. Az V képletű vegyületből kiindulva a kívánt VIII képletű vegyület, az OJ- homo- PGE, heptilészter, bármelyik következő eljárással előállítható. így az V képletű vegyületet enyhén hidrolizáljuk (pl. vizes ecetsavas oldatban), és így VI képletű a;- homo- PGE,-et kapunk, melyet azután diazoheptánnal észterezve a kívánt VIII képletű vegyületté alakítunk át. Másik eljárás szerint az V képletű vegyületet 162630
