162460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású 1,2,3,4-tetrahidro-karbazol- karbonsav-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
SZABADALMI MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS 162460 /iÉpÉÉíik Nemzetközi osztály: \d^^^» C 07 d 27 68 1SJ Bejelentés napja: 1971. VIII. 14. (OA—477) *^r Hollandiai elsőbbsége: 1970. VIII. 20. (7012303 sz.) S ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1972. VIII. 28. ~ - • '••+*"•' Megjelent: 1974. VIII. 31. 1 Feltaláló: Dr. LACOUME Bemard vegyész. Oise, Franciaország Tulajdonos: N. V. ORGANON cég, Oss, Hollandia Eljárás gyuUadásgátló hatás« 1,2,3,4-tetrahidro-karbazol-karbonsav-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására A találmány új, gyulladásgátló hatású, 1,2,3,4--tetrahidro-karbazol-karbonsav-származékoknak, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyulladásgátló gyógyszerkészítményeknek az előállítására vonatkozik. G. R. Allen [J. Het. Chem. 7, 239, (1970)] leírja néhány 1,2,3,4-tetrahidro-karbazol-származék, többek között a 6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav előállítását. E vegyületekről azonban sem az említett szerző, sem mások nem közöltek a vegyületek biológiai aktivitására vonatkozó adatokat. Ismeretes az 1 183 093 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból, hogy az 1,2,3,4-tetrahidro-karbazol bizonyos, a nitrogónatomon acilcsoporttal, különösen p-klórbenzoil-csoporttal helyettesített származékai gyulladásgátló hatással rendelkeznek. A tapasztalatok alapján azonban az ilyen, a 2-helyzetben karbonsav-csoportot tartalmazó származékok gyulladásgátló hatása gyenge. Meglepő módon azt találtuk, hogy a nitrogénatomon nem acilezett 1,2,3,4-tetrahidro-karbazol-2-karbonsav-származékok — amelyek a kereskedelmi forgalomban beszerezhető kiindulóanyagokból igen könnyen előállíthatók — lényegesen erősebb gyulladásgátló hatásúak, mint a megfelelő N-acilezett vegyületek. így azt találtuk, hogy a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelő 1,2,3,4-tetrahidro-karbazol-származékok -— e képletben Rx és R 2 hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, halogénatomot, nitrocsportot, 1—6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkiltiocsoportot képviselnek, vagy e két helyettesítő együtt alkiléndioxi-csoportot 5 képez, de R2 és R 2 közül legalább az egyik minden esetben valamely, a hidrogénatomtól különböző helyettesítőt jelent, n = 0, 1, 2 vagy 3 — valamint e vegyületek sói, rövidszénláncú alifás, 10 aromás és aralifás észterei és amidjai igen előnyös gyulladásgátló hatással rendelkeznek, amely eléri az ismert nagyhatású gyulladásgátlószerek, mint a fenilbutazon hatásosságát, de mentes a számos ismert hatásos szer hátrányos mellékhatásaként 15 jelentkező ulcerogén hatástól. A farmakológiai tulajdonságok ilyen előnyös kombinációja folytán az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek lényegesen nagyobb adagokban is alkalmazhatók, mint az említett ismert szerek, ami-20 nek folytán még nagyobb hatással lehet ezeket az új szereket a gyógyászatban alkalmazni, anélkül, hogy pl. a fenilbutazon esetében súlyos hátrányt jelentő ulcerogén mellékhatástól tartani kellene. További előnyként tapasztaltuk azt, hogy az (I) 25 általános képletű vegyületek hatása — különösen parenterális beadás esetén — határozottan tartósabb, mint a fenilbutazoné; ezeket az előnyös farmakológiai tulajdonságokat az elvégzett és az ismertetendő farmakológiai kísérletek is igazolták. 30 A gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítmények 162460 1
