162440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amidino-penicillánsav-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNY! HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. XI. 11. Nagy-britanniai elsőbbségei: 1969. XI. 11. 1970. VII. 08. Közzététel napja: 1972. IX. 28. Megjelent: 1974. XI. 15. (L0^372) (55209/69) (33 211/70) 162440 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/22 Feltaláló: Lund Frantz Johannes vegyész, Lyngby, Dánia Tulajdonos: L(Z>VENS KEMISKÉ FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB Ballerup, Dánia Eljárás 6-amidino-peniciIlánsav-származékok előállítására í A találmány tárgya eljárás új 6-amidino-penicillánsavszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő — ahol 5 R, és R2 jelentése egymástól függetlenül 1—7 szénatomos helyettesítetlen vagy halogénatomokkal, 1 —4 szénatomos alkoxicsoporttal, cianocsoporttal, karbalkoxicsoporttal, karbamilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, fenilcsoport, benzil- vagy p-klórben- 10 zilcsoport, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy bornilcsoport, ciklohexil-metil-csoport, vagy furfurilcsoport, vagy R, és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidil-, metilpiperidil-, hexahidro-azepinil-, hexahidro-azocinil-, l,2,3,4-tetrahidroizokinol-2-il-, 4-me- 15 til-piperazin-l-il-,morfolin-4-il-, 4'-dimetilkarbamil-piperazinil-csoportot is képezhet; R3 jelentése hidroxilcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport — melyben az alkilcsoport szubsztituálva 20 lehet halogénatomokkal vagy cianocsoporttal —, y-fenilpropiloxi-csoport, vagy 2 — 7 szénatomos aciloxi-metoxicsoport —. Az (I) általános képletű vegyületeket a szabad bázisok, 25 ill. ezeknek gyógyászatilag alkalmazható savakkal, pl. sósavval, foszforsavval, propionsavval, citromsavval, borkősavval, maleinsavval képezett sói formájában különíthetjük el. Az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) vagy sóik formájában, pl. alkálifémekkel, ammóniával vagy aminokkal, ill. erős savakkal képzett sóik alakjában különíthetjük el. A találmány oltami köre az (I) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges izomerjének előállítására kiterjed. Az izomerek száma a szubsztituensektől függően változik. A 6-aminopenicillánsav-váz konfigurációját a fermentációs előállítási lépés határozza meg. Az (I) általános képletű vegyületek — elsősorban a gram-negatív baktériumokkal szemben — igen erős antibakteriális hatást fejtenek ki, ugyanakkor toxicitásuk rendkívül kis érték. Ez a jelenség rendkívül meglepő, ugyanis a szakirodalom szerint (Burger: Medicinal Chemistry, 3 rd. Edition [1970]) csak azok a 6-aminopenicillánsavszármazékok rendelkeznek antibakteriális hatással, amelyekben a 6-os helyzetű aminocsoporthoz acilcsoport kapcsolódik. Az (I) általános képletű vegyületek penicillinérzékeny, gram-pozitív baktériumokkal szemben a benzilpenicillin és az a-amino-benzil-penicillin hatásánál gyengébb aktivitást fejtenek ki, ugyanakkor a gram-negatív baktériumokkal — pl. E. coli- és Salmonella-fajokkal — szemben kifejtett hatásuk többszörösen felülmúlja a ben^ zilpenicillin és az a-amino-benzil-penicillin hatását. Az 1. táblázatban a 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilénamino]-penicillánsav-hidroklorid dihidrát (FL 1060) antibakteriális spektrumát ismertetjük az a-amino-benzil-penicillin (amicillin, Amp.) és a benzilpenicillin (G-Pen) megfelelő értékeivel összehasonlítva. Az I. C50 jelölés az általános képletű vegyületeket ikerionos vegyületekként, 30 50%-os gátlást okozó koncentrációt jelenti. 162440
