162429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiramicinszármazékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. VII. 9. Japán elsőbbsége: 1970. VII. 9. Közzététel napja: 1972. VII. 28. Megjelent: 1974. XII. 31. (KI-649) (59 485/70) 162429 Nemzetközi osztályozás: C07d 21/00 C07d 99/04 C 07 c 109/16 C 07 c 109/14 Feltalálók: FUJIMOTO Yasuo vegyész, Kanagawa-ken NAK.ANO Kinichi vegyész, Tokió Japán Tulajdonos: Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha, Tokió, Japán Eljárás spiramicin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű spiramicin-Schiff-bázisok — ahol R 1-5 szénatomszámú alifás szénhidrogén-csoportot, amelynek adott esetben 1—3 hidrogénatomja azonos vagy eltérő szubsztituensekkel, éspedig hidroxil-, merkapto-, alkoxi-, karboxil- vagy 5 amino-csoporttal lehet helyettesítve, továbbá fenil-csoportot vagy 4-amino-antipirin-csoportot jelent, Rí jelentése hidrogénatom, —COCH3 vagy —COCH2CH3 csoport, R.2 jelentése hidrogénatom és 10 R3 jelentése hidrogénatom vagy acetil-csoport —, illetve (II) általános képletű spiramicin-Schiff-dibázisok — ahol R, R|, R2 és R 3 jelentése a fenti, R' 1—5 szénatomszámú kétértékű alifás szénhidrogén-csoportot, amelynek adott esetben 1 — 3 hidrogénatomja azonos vagy 15 eltérő szubsztituensekkel, éspedig hidroxil-, merkapto-, alkoxi-, karboxil- vagy amino-csoporttal lehet helyettesítve, továbbá fenil-csoportot vagy 4-amino-antipirin-csoportot jelent — előállítására. A szakirodalomban az Rí szubsztituensként hidrogén- 20 atomot tartalmazó vegyületet spiramicin I, az Rí szubsztituensként acetil-csoportot tartalmazó vegyületet spiramicin II, az Rí szubsztituensként propionil-csoportot tartalmazó vegyületet pedig spiramicin III névvel jelölik. A leírásban „spiramicin" megjelölést ennél szélesebb érte- 25 lemben alkalmazzuk, azaz a „spiramicin" megjelölésen a felsorolt három spiramicin-típuson kívül az észter-származékokat, pl. a mono- és di-acetil-spiramicineket is értjük. A spiramicin ismert makrolid antibiotikum, amely ember- és állatgyógyászati készítmények, valamint növény- 30 védőszerek hatóanyagaként alkalmazható, vagy gyógyászati vagy növényvédelmi célokra alkalmas vegyületek előállításának kiindulási anyagaként használható fel. A szűkebb értelemben vett spiramicin — azaz a spiramicin I, spiramicin II és spiramicin III — hátrányos tulajdonsága, hogy vízben rosszul oldódik, és kis stabilitása miatt szintézisek kiindulási anyagaként csak korlátozott mértékben használható fel. A spiramicin-származékok közül eddig az oximot állították elő (Journal of Medicinal Chemistry, 9, 932-934, 1966) spiramicin és hidroxilamin reakciója útján. Ez a származék azonban nem rendelkezik a spiramicin-vegyületekre jellemző antimikrobiális hatással. Azt találtuk, hogy a spiramicin makrolid-gyűrűjéhez kapcsolódó aldehid-csoport reakciójával képezett Schiffbázisok stabilitása lényegesen jobb a spiramicin I., spiramicin II. és spiramicin III. stabilitásánál. A spiramicin-Schiff-bázisok megfelelő savakkal képezett addíciós sóikká alakíthatók. Az utóbbi vegyületek vízben igen jól oldódnak. Azt tapasztaltuk, hogy a spiramicin-Schiff-bázisok és sóik fizikai és kémiai tulajdonságai sok tekintetben azonosak a spiramicin I., spiramicin II., illetve a spiramicin III. megfelelő sajátságaival, ennek megfelelően a szintézisekben előnyösen helyettesíthetik az utóbbi vegyületeket. A spiramicin-Schiff-bázisok további előnyös tulajdonsága, hogy jelentős védőhatást fejtenek ki. Az új spiramicin-Schiff-bázisokat, illetve azok savaddíciós sóit a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a spiramicint vagy savaddíciós sóját oldószer jelenlétében 162429
