162398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[p-(béta-dietilamino-etoxi)- fenil]-1,2-difenil-2- klór-etilén és gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására

SZABADALMI 162398 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY <|) Bejelentés napja: 1971. V. 18. (EE-1919) Nemzetközi osztályozás: C 07 c 17/16; 17/32; 21/04 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1972. IX. 28. Megjelent: 1974. XII. 15. W> Feltalálók: Pribék Ferenc oki. vegyész, 60%, dr. Pallos László vegyészmérnök, 20%, dr. Benkó Pál vegyészmérnök, 20% Budapest Tulajdonos: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Eljárás l-[p-(y9-dietilamino-etoxi)-fenil]-l,2-difenil-2-klór-etilén és gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására í Találmányunk tárgya előnyös új eljárás egy biológiailag hatásos vegyület, közelebbről a gonadotróp hormon stimuláló hatású l-[p-(j8-dietilamino-etoxi)-fenil]-l,2-difenil-2-klór-etilén és gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására. 5 A vegyület szintézisére ismeretes eljárás [U.S.P. 2914536; D.B.P. 1155436; J. Med. Chem. 10 (1), 1967, 84] szerint benzilkloridból magnéziummal Grignard-vegyületet állítanak elő, amelyet 4-(jö-dietilamino-etoxi)-benzofenonnal reagáltatva l-[p-(yS-dietilamino-etoxi)-fe- 10 nil]-l,2-difenietanollá alakítanak. Ezen „etanolt" alkalmas körülmények között dehidratálva, majd az így kapott triariletilént halogénezve nyerik a kívánt terméket. A halogénezés kivitelezését kétféle módon: direkt, illetve N-klór-szukcinimiddel történő klórozással oldják meg. A 15 direkt klórozás a magban-klórozódás lehetősége miatt jelentős termelésingadozást és így minőségi bizonytalanságot eredményez (41-93%-os termelés, J. Med. Chem. 10 (1), 1967, 84], míg az N-klórszukcinimides klórozást a hosszú reakcióidő és viszonylag alacsony termelés teszi 20 kedvezőtlenné (26%-os termelés, D.B.P. 1155436). A vázolt reakciósor cisz-transz izomerelegyet eredményez, ebből az izomerek szétválaszthatok [Br.P. 1 099 093; J. Med. Chem. 10 (1), 1967, 84]. Megemlítjük, hogy újabban a szintézis során keletkező cisz-transz izomer- 25 elegyből szétválasztott cisz és transz izomerek terápiás viselkedését tanulmányozzák [Nature 218, (5137), 1968, 181-2; Fedn. Proc. Fedn. Am. Socs. exp. Biol., 26, 1967, 534; Endocrinology 84 (6), 1969, 1404-6]. A transz izomer nagyobb ösztrogén hatást mutat fejletlen nőstény 30 patkányokon, mint a cisz izomer, míg nők ovulációs zavarai — így a meddőség kezelésében a cisz izomer hatásosabb (Reprinted from Reports on the Progress of Applied Chemistry, 1968, vol. 53; Year book of endocrinology 1967-68, p. 14; J. Obstet, Gynaec. Brit. Cwlth. 1969. Vol. 76. 1100-1110). E közlemények szerint a transz- l-[p*(/?-dietilamino-etoxi)-fenil]-l,2-difenil-2--klór-etilén-hidroklorid só olvadáspontja 156,5—158,0 °C, [Ä?H: 230m fi (e: 20500), 291m ß (e: 12 700)], míg a cisz l-[p-(/?-dietilamino-etoxi)-fenil]-l,2-difenil-2--klóretilén-hidroklorid só olvadáspontja 149,0—150,5 °C, [Ä?H: 239m n (e: 22100), 297m n (s: 11600)]. Analóg stilbén-vegyületek ultraibolya spektrumainak elemzése alapján a két izomer struktúrájára is következtetnek. [J. Med. Chem. 10 (1), 1967, 84.] Az l-[p-(/f-dietilamino-etoxi)-fenil]-l ,2-difenil-2-klór-etilén előállítására új eljárást dolgoztunk ki, amely lényegesen egyszerűbb a szakirodalomban eddig ismert módszereknél, ugyanakkor a reakciókörülményektől függően közel sztereoszelektíven a cisz-izomert vagy a transzizomert, kívánt esetben a két izomer tág intervallumon — 90:10% és 10:90%-os arányon — belül tetszésszerinti arányú elegyét eredményezi és nem mutatja a klórozásnál az előzőekben felsorolt hátrányokat. A találmány szerinti eljárás lényege a következő: ismert módon [Ind. J. Chem. 2 (4) 1964, 162-4] előállított p-(/?-dietilamino-etoxi)-brómbenzol Grignard-komplexét vízmentes közegben, pl. tetrahidrofuránban benzoinnal reagáltatjuk, a kapott komplexet megbontjuk, s az így kapott d 1 -eritro-1,2-difenil-1 -[p-(/?-dietilamino-etoxi)-fenil]-162398