162373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás homopirimidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL. SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1966. XI. 2. (CI-817) Közzététel napja: 1972. VIII. 28. Megjelent: 1974. VIII. 31. 162373 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/20 Feltalálók: dr. Mészáros Zoltán vegyészmérnök, dr. Knoll József orvos, dr. Szentmiklósi Péter gyógyszerész, Budapest Tulajdonos: CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás homopirimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerek előállítására Az első homopirimidazol (más néven pirido [1,2-a] pirimidin)-származékot, valamint annak 3-nitroszármazékát, 3-etil- és 3-alkil-származékait 2-aminopiridin és maionészter, illetve alkilmalonészter reakciójával, illetve a termék utólagos nitrálásával állították elő (B.54, 814 [1921], B.57 10 1168 1924). Később megállapították (J. Am. Chem. Soc. 70. 3348—50 [1948]), hogy szubsztituált 2-amino-piridin és etoximetilén-malönsavészter reakciója esetén a szubsztituens helyzetétől függően a gyűrűzárás különböző termé- 10 kékhez vezet, 4- és 5-helyen helyettesített 2-amino-piridinből a homopjrimidazol-gyűrű keletkezett, míg 6-helyettesített származékból 90—95%-os termeléssel az 1,8-naftiridin-származékokhoz jutottak. Bizonyos származékok esetén (4-C1, 6-Br) csak kátrány keletkezett. 15 Későbbi publikációk: J. Org. Chem. 15 377-380 (1950) 2-amino-piridinek maionészterrel való kondenzációjakor ugyancsak rögzítik, hogy a 6-helyen szubsztituált 2-aminopiridinekből (pl. 6-amino, 6-acetilamino, 6-etoxi) az 1,8-naftiridin-származék keletkezett. 6-metil szárrpazék esetén 20 gyakorlatilag nem nyertek terméket, sem oldószer nélkül, sem difeniléterben, sem a nem-ciklikus vegyületet 250— 260 °C-on szublimálva. További közleményekben (J. Am*. Chem. Soc. 74 4905 és 5491 [1952]) 2-amino-piridin és akrilsav, akrilsav-észter, 25 a-bróm-akrilsav és etoxi-metilén-malonsav-észter reakcióját írják le. A reakciót difii olajban forralva végzik. A homopirimidazol-észterek enyhe közegben való hidrolízisét is leírják, továbbá megemlítik az oxo-karbetoxi-homopirimidazol katalitikus hidrogénezésnek lehetősé- 30 gét, bár erre vonatkozóan példát nem közölnek. „Malonil-a-amino-piridin" szerkezetét feltételezve, i. Am. Chem. Soc. 744910 és 5945 (1952) a homopirimidazol gyűrűk különféle klórszármazékát állították elő, mégpedig a „malonil-a-amino-piridin" sósavas sóját, illetve 2-klór-származékát (szerzők más szerkezetet tételeztek fel). 2-amino-piridin és -fenil-malonsavdietilészter reakciójával ömledékben vagy difeniléterben nyerik a 3-fenil-2,4-dioxo-homopirimidazolt (2,698.846 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Az első olyan publikáció, amely a 6-helyen szubsztituált 2-amino-piridin reakciójával nem 1,8-naftiridin-származékot, hanem homopirimidazol gyűrűt készít, 3,4-dimetil-, illetve 6-metil-2-amino-piridint reagáltat etoxi; metilén-aceto-acetáttal és -ciano-acetáttal, majd az ily módon nyert 2-piridil-amino-metilén-aceto-acetátokat, illetve -ciano-ace tatok at csökkentett nyomáson desztillálva nyeri a homopirimidazol-származékot, mely 9-metil, 8-metil, 6-metil, illetve 3-acetil, 3-ciano és 4-oxo szubsztituált. (J. Am. Chem. Soc. 80 [1958] 3066-69.) Kísérleti adatokban a szerzők eljárásukat nem közlik, sőt szerkezetbizonyításuk sem meggyőző. Fentieken kívül még számos, bejelentésünk szempontjából kevésbé jelentősnek tűnő publikáció foglalkozik homopirimidazol-származékokkal B. 58 (1925) 352; Gaz. Chim. Ital. 67 327 (1937); J. Am. Chem. Soc. 70 3348 (1948); J. Chem. Soc. (1951) 551; Zsúr. Obscsej. Him. 21 1145 (1951); Rec. Trav. Chim. 73 376 (1954); Proc. Ind. Acad, Sei. 42a 289 (1955) és 31 (1959); Arch. Pharm. 291/3 298 (1958); Org. Chem. 23.1358 (1958); 1.171.928 sz. 162373