162347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrodotoxin tartalmú helyi érzéstelenítő szerek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. XII. 16. (AA-688) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1971. I. 26. (109 942) Közzététel napja: 1972. EX. 28. Megjelent. 1974. XI. 30. 162347 Nemzetközi otztétyozái: A 61 k 17/00 A 61 k 27/12 A 61 k 23/00 Peitataló<k): Adams Herbert J.F. vegyész, Takman Bertil H. vegyész, Worcester, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok. Tulajdonos: Astra Pharmaceutical Products Inc., Worcester, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok. Eljárás tetrodotoxin tartalmú helyi érzéstelenítőszerek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás tetrodotoxin vagy annak bizonyos származékai és valamely szokványos helyi érzéstelenító'szer keverékébó'l álló, hosszú ideig ható érzéstelenító'szer előállítására és helyi érzéstelenító'szerek hatásának fokozására. 5 Hosszú évek óta ismeretesek rendkívül eró's hatású tengeri eredetű toxinok. Ez a találmány a tetrodon-mérgezést okozó tetrodotoxin új felhasználási lehetó'ségeire vonatkozik. A tetrodotoxint a csupaszfogú halak (Gymnodontes) alrendjébe tartozó több halfajnak a petefészkéből és az io ikráiból lehet kinyerni. Előfordul továbbá a Taricha nembe tartozó kaliforniai gőték bizonyos fajaiban is, és az ezekből a gőtékből nyert toxin, a tarichatoxin azonos a tetrodotoxinnal. A tetrodotoxint megtisztították és megállapították, hogy egy (I) képletű aminoperhidrokinazolin. 15 A tetrodotoxint és előfordulását részletesebben ismerteti a Pharmacological Reviews, ÍJ}, 2. szám 997-1049. A tetrodotoxinnak szisztémikus hatása van az ideg-izomrendszerre, ami az ideginger-okozta izomösszehúzódások gyorsan kialakuló gyengeségében nyilvánul meg. Izolált 20 idegekkel végzett kísérletekből kitűnt, hogy a tetrodotoxin alapvetően másképp viselkedik, mint a prokain és a kokain helyi érzéstelenítők. Egy villamosfeszültség alá helyezett tintahal- vagy homár-idegtengelyfonálban helyi érzéstelenítők csökkentik mind a befelé irányuló kezdeti nátriumáramlást, 25 mind a kifelé irányuló káliumáramlást. Tetrodotoxinnal azonban a befelé irányuló nátriumáram csökkenthető vagy megszüntethető, viszont a kifelé irányuló káliumáramot egyáltalán nem érinti. A tetrodotoxin az egyetlen anyag, amelynek ezt az egyedülálló tulajdonságát felismerték. 30 Tetrodotoxint a gyakorlatban nem alkalmaztak érzéstelemtószerkent. Bar ez a vegyület lelhasználható vezetéses érzéstelenítés (idegblokk) kiváltására laboratóriumi állatokban, mégis az érzéstelenítő adag alig kisebb a letalis adagnál. Azonkívül a tetrodotoxin adag-reakció görbéje 35 szokatlanul meredek, ami kizárja aregyület gyakorlati felhasználását önmagában érzéstelemtószerként. Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy tetrodotoxin és egy helyi érzéstelenítőszer kombinációjának szinergetikus érzéstelenítő tulajdonságai vannak. Ez leghatározottabban a toxin és egy helyi érzéstelenítőszer keverékének a hosszabb hatástartamában nyilvánul meg. Az ilyen keverékekben a tetrodotoxint kisebb koncentrációban alkalmazzuk, mint amely idegblokkot vált ki. Számos helyi érzéstelenítőszer vizsgálata során kitűnt, hogy a toxinnak a hatástartamot növelő hatása általános. Kísérleti célokra a helyi érzéstelenító'szerek kémiai típusuk alapján jellemezhetők. Minden kémiai típuson belül felderítetlen módon változik a hatásosság. Viszont minden vizsgált . esetben a tanulmányozott csoportok minden tagja hasonlóan viselkedik a szóbanforgó toxinnal kombinálva. A vizsgált helyi érzéstelenító'szerek egyes csoportjai a következő érzéstelenítő hatású vegyületeket tartalmazzák: a) Az aminoacilanilidcsoport különféle szénhidrogénszubsztituensekkel a gyűrűn és az aminnitrogénen: II képletű lidokaint, III képletű prilokaint, IV képletű bupivakaint és hasonló szerkezetű helyi érzéstelenítő vegyületeket. b) Az aminoalkilbenzoát-csoport: V képletű prokaint, VI képletű klórprokaint, VII képletű propoxikaint, VIII képletű hexilkaint, IX képletű tetrakaint, X képletű ciklometikaint, XI képletű benoxinátot, XII képletű butakaint, XIII képletű proparakaint, és hasonló szerkezetű helyi érzéstelenítő vegyületeket. c) XIV képletű kokaint és hasonló helyi érzéstelenítő vegyületeket. d) Az aminokarbamátcsoport: XV képletű diperodont és • hasonló szerkezetű helyi érzéstelenítő vegyületeket. e) Az N-fenilamidincsoport: XVI képletű fenakaint és hasonló szerkezetű helyi érzéstelenítő vegyületeket. f) Az N-aminoalkilamidcsoport: XVII képletű dibukaint és 162347