162333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-3-[(O-halogénbenzil)-oxi]-piridinek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. IV. 6. (SU-610) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok, 1970. IV. 6. (26 147) Közzététel napja: 1972. VIII. 28. Megjelent: 1974. X. 10. 162333 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 31/30, 31/42, Feltalálóik) Yale Hairy Louis vegyész, New Brunswick, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok. Tulajdonos: E.R. Squibb and Sons, Inc., New York, Amerikai Egyesült Államok. Eljárás 2-amino-3-[(o-halogénbenzil-)-oxi]-piridinek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 2-amino- 3- [(o- halogénbenzü)-oxi]- piridinek előállítására. Ezek a vegyületek kiindulási anyagai antibakteriális, ataraktikus és antihisztamin hatású düiidropiridobenzoxazepineknek. Az (I) általános képletben X bróm- vagy jodatomot 5 jelent Az új vegyületek előállítására a (II) képletű 2- amino- 3-piridinolt, annak egy acilezett származékát vagy egy 2- acilamino- S^piridinol alkálifémsóját egy o-halogénbenzilhalogeniddel reagáltatjuk, és a keletkezett 2- acüamino- 3-l(o- 10 halogénbenzü)-oxi)- piridin acilaminocsoportját elszappanositással dezacilezzük. A 3 069 432 számú Amerikai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírásból ismeretes az [Al általános képletű dihidrodibenzoxazepinek - ebben a képletben A kevés 15 szénatomos alkiléncsoportot és B telített bázisos nitrogéntartalmú csoportot jelent - olymódon történő előállítása, hogy egy o-halogénbenzilhalogenidet o-nitrofenoUal reagáltatva egy o-halogénbenzil- Qcnitrofeniiétert állítanak elő, majd a nitrocsoportot aminocsoporttá redukálva a megfelelő 2-(o- 20 halogénbenziloxi)- anüinhoz jutnak. Ebből hangysawal 2-(o-halogénbenziloxi)- formanilid keletkezik, és az a dihidrodibenzoxazepin-származékká ciklizálható. A dihidrodibenzoxazepinek előállításához szükséges 26 reakciók számának csökkentése végett felvetődött az o-nitrofenolnak o-aminofenollal való helyettesítése, és így a 2-(ohalogénbenzil-oxi)- anilin- származéknak közvetlenül egy lépésben való előállítása. Sajnos azonban egy o-aminofenolbój és egy o-halogénbenzilhalogenidből nem a kívánt 2- (o-halo- 30 génbenziloxi)- anilin-származék keletkezik, hanem o-(N,N-di (o-halogénbenzil)- aminoj- fenol és polimer termékek. Feltételezhető, hogy egy nitropiridinnek amipiridinnel való helyettesítése egy analóg, dihidropiridobenzoxazepinek' előállítására irányuló eljárásban szintén eredménytelen lenne. 36 Meglepetéssel tapasztaltukJiogy míg o-aminofenolból és egy o-halogénbenzilhalogenidből nem keletkezik közvetlenül a kívánt 2- (o-halogénbezüoxi)- anilin- származék, a 2- amano-3-piridinol és származékai egy o-halogénbezUhalogeniddel a kívánt 2-amino- 3-|(o- halogénbenzü)- oxi]- pirjdint szolgáltatják. A 2-amino -3- [( o-halogénbenzil) -oxi]- piridinek előállítására 2- amino- 3-piridinolt vagy annak (III) vagy (IV) általános képletű acilezett származékát - ezekben a képletekben R2 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent - vagy egy (V) általános képletű 2- acilamino- 3-piridinol-alkálifémsót -ebben a képletben M alkálifématomot jelent - egy (VI) általános képletű o- halogénbezilhalogeniddel reagáltatunk -ebben a képletben X a fenti jelentésű, és X' halogénatomot jelent -, majd az így kapott 2- acilamino -3-[(o- halogénbenzü)- oxi)- piridin acilcsoportját elszappanosítva (I) általános képletű 2- amino- 3- [( o-halogénbezü) -oxil-piridinhez jutunk. A 2- amino- 3-piridinol a megfelelő 2-nitro- 3-piridinolból állítható elő ismert redukáló módszerekkel. A 2-amino- 3- piridinol és egy o-halogénbenzilhalogenid reagáltatását normális körülmények között a reakciókeverék forrást hőmérsékletén hajtjuk végre, de 20 és 100 C* között bármely hőmérséklet megtelel. A 2-amino- 3-piridinol és az o-halogénbenzilhalogenid mólaránya 0,8:1 és 1,3:1, előnyösen 1,0:1 és 1,1:1 között van. A reakciót az o-halogénberízilhalogeniddel előnyösen szerves oldószerben, például egy alkoholban vagy 100 C* alatt forró ketonban végezzük. E célra az 1-4 szénatomos egybázisú alkoholok, a ketonok közül például aceton és metiletüketon alkalmasak. A reakciót továbbá egy bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid vagy legfeljebb 4 szénatomos -alkoxid jelenlétében hajtjuk végre. 162333