162328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált alfa-amino- és alfa-ureido-ciklo-hexadienilalkil-penicillinek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentét Í971.X. 25. (SU-684) Elsöbbsép: Amerikai Egyesült Államok, 1970. X. 26. (84169, 84170, 84207) Közzététel napja: 1972. VIII. 28. Megjelent: 1974. X. 10. 162328 Nemzatközi osztélyQzti: C 07 d 99/22 Feltalálóik): Welch Arnold D. vegyész, Princeton, Dolfini Joseph E. vegyész, Princeton, Giarrusso Frederick F. vegyész, Belle Mead New Jersey, Amerikai Egyesült Államok. Tulajdonos: E.R. Squibb and Sons, Inc., New York, Amerikai Egyesült Államok. Eljárás szubsztituált a-amino- és a-ureido-ciklohexadienil-alkilpenicillinek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új a-amino- és a-ureido-ciklohexadienilalkil- penicillin- aciloximetilészterek és fiziológiailag elviselhető sóik eló'állítására. Ebben a képletben B hidrogénatomot vagy -CO-NH2 képletű csoportot és R, kevés szénatomos alkilcsoportot jelent. Az új vegyületek baktériumellenes szerek, és hatásosak számos Gram-pozitív és Gram-negatív patogén baktérium ellen, és általuk a vérben magasabb antibiotikum szintet sikerül fenntartani. Az (I) általános képlet keretébe tartoznak a (II) és (IV) általános képletű penicillin-származékok - ezekben a képletekben R1 a fent megadott jelentésű -. Az (I) általános képletben R1 kevés szénatomos alkilcsoportot, például legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú telített alifás szénhidrogéncsoportot, nevezetesen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc.-butilcsoportot képvisel, (továbbá ezeknek megfelelő' kevés szénatomos alkoxicsoportokat.) A (IV) általános képletű vegyületek sókat alkotnak, ezek eló'állítása is tárgya a találmánynak. Ezek a sók szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddiciós sók. Ilyen szervetlen sók például a hidrohalogenidek, mint a hidrobromid. hidroklorid és hidrojodid, továbbá a szulfátok, nitrátok, foszfátok és borátok. Alkalmas szerves sók, például az acetátok, oxalátok, tartarátok, maiatok, citrátok, szukcinátok, benzoátok, aszkorbátok, szalicilátok, teofillinátok, kámforszulfonátok, alkánszulfonátok, mint a metánszulfonát, arilszulfonátok, mint a benzolszulfonát és a toluolszulfonát. Gyakran eló'nyös a terméket savaddiciós sók képzésével tisztítani A sóból a bázist egy alkálifémhidroxiddal, például nátriumhidroxiddal szabadíthatjuk fel, és adott esetben a megfelelő' savval reagáltatva átalakíthatjuk valamely másik sójává. 10 15 20 26 30 35 Az (I) általános képlet keretébe tartozó (II) általános képletű vegyületek a találmány értelmében egy 6-aminopenicillánsavból (6-APA-ból), vagy egy (VI) képletű a-ureidociklohexadienilalkilpenicillinbó'l vagy annak sójából állíthatók elő, például Daehne és munkatársai módszere [J. Med. Chem. 13, 607 (1970)| alapján, amely szerint a 6-APA-t vagy a (VI) általános képletű penicillinszármazékot egy (VII) általános képletű halogénmetilészterrel - ebben a képletben R1 a fenti jelentésű, és X halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent - reagáltatjuk. A penicillán-savszármazékot a halogénmetilészterrel iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban, acetonban, dioxánban vagy benzolban szobahőmérsékleten, vagy alacsonyabb hőmérsékleten 1:1 és 1:2 mólarányban reagáltatjuk. A (VI) képletű vegyületek só alakjában, például egy alkáliférasó; mint a nátrium- vagy káliumsó, vagy valamely alkáliföldfémsó, mint a kalcium vagy magnéziumsó, vagy valamely szerves bázis sója, például metilammónium-, trietiíammónium- vagy dimetilaniliniumsó alakjában használhatók. 6-APA esetében azt előnyösen valamely alkilaminnal, például trietilaminnal és valamely halogénmetilészterrel reagáltatjuk. Az így kapott 6-APA.raciloximetilésztert azután az alább részletesebben leírt módon valamely ciklohexadienil a-ureidoalkánsawal reagáltatjuk. A (VI) általános képletű kiindulási anyagok a T/3469 számú közzétett szabadalmi bejelentés szerint állíthatók elő olymódon, hogy a (VIII) képletű ciklohexadienil-a-aminoalkánsavat - ebben a képletben R1 és n a fenti jelentésű - a' (IX) képletű 6-aminopenicillánsavval reagáltatunk, majd a szabad aminocsoportot karbamilozzuk. A gyakorlatban a (VIII) képletű vegyület aktívált alakját használjuk. Az aminocsoportot a reakció előtt célszerű megvédeni. Erre a célra használható védőcsoportok például • trifenümetil-, terc.-butoxikarbonil-, ßjiß- triklóretoxikarbonil-, 4-oxo- 3-pentenil- 2- és 1-karbömetoxi- 1-propenil-162328