162327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolinon és -tion-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentéi napja: 1970. VIII. 1. (SU-557) Japán, 1969. VIII. 2. (61222/69) 1969. VIII. blsobbstgr 4 (61872/69 j 1969> IX . 4. (70453/69) 1969. XII. 19. (102810/69) 1970.1. 24. (6628/70) 1970. II. 17. (14069/70) Közzététel napja: 1972. VIII. 28. Megjelent: 1974. X. 10. 162327 Nemzatkózi outMyozác C 07 d 51/48 Ftltaláló(k) Inába Shigeho vegyész, Takarazuka-shi, Yamamoto Michihiro vegyész, Toyonaka-shi, Ishizumi Kikuo vegyész, Minoo-shi, Mori Kazuo vegyész, Kobe, Yamamoto Hisao vegyész, Nishinomiya-shi, Japán. Tulajdonos: Sumitomo Chemical Company LTD.. Osaka, Japán Eljárás kinazolinon és tion-származékok előállítására 1 i A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új kinazolin-származékok előállítására, ahol D a (II) vagy (III) képletű csoport, n nulla vagy 1 és 3 közötti egész szám, R, és H2 hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, álkoxi-, alkiltio- vagy trifluormetil-csoport, R3 hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy trifluormetil-csoport, R4 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport és W oxigénatom vagy kénatom; és a kapott termékek gyógyászati felhasználása. Az (I) képletű vegyületekben a halogénatom klór, bróm, 10 jód és fluor atom lehet, az 1-4 szénatomos alkil-csoport metil-, etil-, n-propik, izopropil-, n-butil-, izobutil- és tercier butil-csoportok, az 1-4 szénatomos alkoxi-csoport metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi- és tercier butoxi-csoportok, a 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport 15 ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, metil- ciklopropil-, dimetilciklopropil- csiportok stb. Ha az -CnH2 n csoport 1-3 szénatomos alkilén-csoport, az pl. metilén-, etilén-, 1-metiletilén-, 2-metiletilén- és trimetilén-csoport lehet. 20 A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egyik típusát az (I a) általános képletű vegyületek, másik típusát az (I b) általános képletű vegyületek képezik, ahol D, n, R,, R, és R, a fenti jelentésű. Az (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag 25 elfogadható savas addíciós sói (pl. sósavas, brómsavas, kénsavas, foszforsavas, salétromsavas, ecetsavas, maleinsavas, fumársavas borkősavas, borostyánkősavas és citromsavas addíciós sók) kiváló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösön mint gyulladásgátló és fájdalomcsillapító 30 szerek, ét különösen hasznosak mint közbenső termékek egyéb gyógyszerekhez. Például az l-ciklopropilmetil-4-fenil-6-klór-2 (lH)-kinazolinon jelentősen gátolja patkányokon az izlandi moha által kiváltott ödémát, mégpedig 15 mg/kg ;(orálisan adagolva) esetén 44,8%-kal, 75 mg/kg esetén 53,3%-: 35 kai és 150 mg/kg esetén 73,1%-kal, míg toxikus szimptómákat nem figyeltek meg, és a belső vérzés is negatív az ürülékben 1500 mg/kg orális adagolása után. A vegyület gyulladásgatló aktivitása hatszor nagyobb mint az 1,2-difenil-5 -3,5-dioxo- 4-n-butilpirazolidiné (fenilbutazon), és akut, szubakutés krónikus toxicitás« sokkal kisebb, mint a fenilbutazoné. A találmány további tárgya ilyen új és hasznos kinazolin származékokat és azok sóit tartalmazó gyógyászati készít- • menyek készítése. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek többféle módszerrel állíthatók elő. Az (I) általános képletű kinazolin származékok előállításának egyik módszere szerint a (IV) általános képletű vegyületet, ahol D, n, R,, R, és R„ a fenti jelentésű és Z oxigénatom vagy imino-csoport, a molekulában-OCN- vagy -SCN- csoportot tartalmazó vegyülettel reagáltatunk. Az -OCN- vagy -SCN-csoportot tartalmazó vegyület pl. ciánsav vagy annak sója, tiociánsav vagy annak sója, karbaminsavészter, tiociánsavészter vagy karbaminsahalogenid lehet. A ciánsav sóira példa a nátriumcianát, ammóniumcianát és káliumcianát. A tiociánsav sói pl. a nátriumtiocianát, káliumtiocianát és ammóniumtiocianát. A karbaminsavészterek alkilkarbamátok, pl. etilkarbamát és metilkarbamát lehetnek. Karbaminsavhalogenidek pl. a karbamilkloridok. A reakciót oldószer jelenlétében vagy annak távollétében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete és a használt oldószer az OCN- vagy SCN-csoportot tartalamzó vegyülettől függ. Az (Ib) általános képletű 2(lH)-kinazolintion származékok a megfelelő (la) általános képletű 2(lH)-kinazolinon származékokká alakíthatók át valamely oxidálószerrel történő kezeléssel oldószerben vagy oldószerkeverékben. Oxidálószerként például hidiogénperoxidot és permangauátot alkalmazhatunk. Az oldószer megválasztása az oxidálószertől függ. A reakcióhőmérséklet az oxidálószertől függően változik. 162327
