162316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-szubsztituált-5-benzil-pirimidinek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelent*.napja: 1970. III. 6. (WE-438) Elsőb : Nagy-Britannia, 1969. III. 6. (11908/69) (11909/69). 1969. V. 16.(25171/69) 1969. VI. 13. (30247/69) Közzététel napja: 1972. VII. 28. Megjelent: 1974. X. 10. 162316 Namzttkózi osztélyoiéi: C 07 d 51/36 Feltalálóik): Cresswel Ronald Morton, vegyész, Mentha John William vegyész, Seaman Rüssel vegyész, New York, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: The Wellcome Foundation Limited, London, Nagy-Britannia Eljárás 2,4-diamino-szubsztituáIt-5-benzil-pirimidinek előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás 2,4- diamino- 5-benzilpirimidin-Hzármazékok előállítására. A 2,4- diamino- 5-benzil- pifimidin-származékok maláriaellenes és antibakteriális hatással rendelkeznek. (J, Am. Chem. Soc, 1951, 73^ 3758). A legnagyobb antibakteriáli> j, hatás a pirimidin-csoport 6-os helyzetében helyettesítetlen, és a benzolgyűrűn elektronleadó szubsztituenseket hordqzó származékoknál tapasztalható. A 2,4- diamino-5-(3',4',5' ~y metoxibenzil)-pirimidin (trimetoprim) közepes antibaktenóus spektrummal rendelkezik, és számos GTam-pozitív baktérium, 10 továbbá néhány Proteus- törzsbe tartozó baktérium ellen hatásos (2 909 522 sz. amerikai szabadalmi leírás. A fenti vegyület - az egyéb 2,4-diaminopirimidin- származékokhoz hasonlóan - a folsavat és folinsavat igénylő' mikroorganizmusok esetében az említett tápanyagokat helyettesíti, és 15 Streptococcus faecalis ellen alkalmazva a dihidrofolát reduktázt gátolja. Ha az említett vegyületeket szulfonamid-származékokkal együtt alkalmazzák, erős hatásfokozódás tapasztalható, amely az F koenzimek biokémiai szintézisének gátlásán alapul. Ez a hatásfokozás mind in vitro kísérletek- 20 ben, mind pedig Staphyloccocus és Proteus kórokozókkal megfertőzött egereken végzett in vivo vizsgálatokkal igazolható. A 2,4-diamino- 5-benzilpiximidin-származékokat, így a trimethoprim-et és a 2,4-diamino-5- (3',4',- dimetoxibenzil)-pirimidint (diaveridin: 2 658 897 sz. amerikai szabadalmi 25 leírás) napi 1-30 mg/kg-os orális dózisban alkalmazzák. A vegyületeket emlpsök kezelésére, előnyösen tabletták formájában használják fel, és a trimethoprim-et bizonyos légzőszervi megbetegedések kezelésére szulfametoxazollal együtt is beadhatják. Egy másik 2,4-diamino- 5-benzilpirimidin-szár- 30 mazék, a 2,4-diamino- 5-(2'-metil-4',5'-dimetoxibenzil) -pirimidin (ormetoprim) antibakteriális hatással rendelkezik, és szulfadimetoxinnal együtt beadva kokcidiosztatikus hatást is mutat. Néhány évvel ezelőtt új eljárást dolgoztak ki 2,4- diamino- 35 5-benzilpirimidin-származékok előállítására (Stenbuck, Baltzly és Hood: J. Org. Chem., 1963, 28, 1983, és 957 797 •1. brit szabadalmi leírás). Az eljárás a következő lépésekből áll: (i) aromás aldehidet alkohol és erős bázis jelenlétében ^-helyettesített propionitrillel kondenzáltainak: (ii) majd a kapott (la) általános képletű tiszta „benzál" izomert, vagy az (la) és (Ib) általános képletű „benzál" és „benzil" izomerek elegyét guanidinnel reagáltatják. Az utóbbi reakció során (X) általános képletű 5-benzilpirimidin-származékok képződnek. A fenti képletekben Ar adott esetben helyettesített fenilcsoportot, Y alkoxi-, alkiltio- vagy dialkilamino-csoportot jelent, Z jelentése Y jelentésével azonos, vagy az oldószerként felhasznált alkoholból származó alkoxi-csoportot jelent. Az (la) és (Ib) általános képletű izomerek elegyéből csak az (la) általános képletű benzál-izomert sikerült kristályos termék formájában elkülöníteni, bizonyos tisztítási lépések 'után. A két izomer a lúg jelenlétében végzett előállítás során feltehetően egyensúlyi elegy formájában képződik, majd a fent ismertetett módon guanidinnel reagál. Nincs tisztázva azonban az a kérdés, hogy a gyűrűzárási reakcióban melyik izomer reagál elsőként. A fenti eljárás során gyakran képződnek polimer melléktermékek és színes szennyezések, amelyek hozamveszteséghez vezetnek. Ez a jelenség elsősorban a p-helyzetben helyettesítetlen fenü-gyűrűt tartalmazó izomerek esetében tapasztalható. Az izomerelegy további reakciója során (957 797 sz. brit szabadalmi leírás) a kívánt 2,4-diamino- 5-benzil- pirimidinszármazékok csak 25-45%-os hozammal képződnek. Tekintettel arra, hogy a fenti eljárás során az értékes végtermékek mellett sok melléktermék és szennyezés képződik, már többen megkísérelték a 2,4-diamino- 5-benzil- pirimidin-származékokat más úton előállítani. Egy másik eljárás szerint pl. a végterméket a következő lépéssorozattal állítják elő: (a) acetiltimint N-bróm-szukcinimiddel reagáltatnak, (b) a kép-162316