162307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok (cefalosporánsav-gamma-latám) előállítására

SZABADALMI 162307 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS |P% Bejelentés napja: 1971. IX. 17. (RO-627) Nemzttkozi osztályozás C 07 d 99/24 ^^^^P Bejelentés napja: 1971. IX. 17. (RO-627) ^^ Elsőbbsége Franciaország: 1970. IX. 18. (70-33898) Sí " ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1972. VII. 28. Megjelent: 1974. X. 2. —. ' '-' Feltalálóik): Martel Jacques mérnök, Bondy, Heymes René kutatómérnök, Romainvüle, Franciaország Tulajdonos: Roussel Uclaf cég, Párizs, Franciaország Eljárás cefalosporin-származékok (cefalosporánsav-7-laktám) előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 6H,7H-cisz-7-amino-3-aminometil-cef-3-em-4-karbonsav-7-laktám D és L izomerjeinek előállítására. Az (I) képletű vegyület és a rokonszerkezetű származékok biológiai hatását G. Nomine ismerteti (Chim. thér. 1971, 53, 5 oldal). A találmány szerint előállított optikailag aktív vegyületek a rokonszerkezetű 7-lakton-származékoknál erősebb bakteriológiai hatással rendelkeznek. Az (I) képletű vegyülettel rokonszerkezetű cefalosporin-származékok előállítását a J. Chem. Soc. (1968) folyóirat 10 801. és következő oldalai, valamint az 1 492 854 sz. francia szabadalmi leírás ismerteti. Az 1 584 713 sz. francia szabadalmi leírás az (I) képletű vegyület félszintetikus úton végzett előállítására vonatkozik. A 159 208 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás 15 eljárást ismertet (IV) általános képletű racém vagy optikailag aktív cefalosporin-származékok előállítására. A képletben R, hidrogénatomot jelent. Az eljárást a következőképpen hajtják végre: A megfelelő 2-(ce-karboxi-Q!-tritil-amino-metil>5- aminometil-2,3-dihidro- 20 l,3-tiazin-4-karbonsav-7- laktámot (racemát) ciklizáló reagenssel kezelik, majd a kapott DL-6H,7H-cisz-7- tritüamino-3- aminometil-cef-3-em-4-karbonsav-7 -laktámot savval reagáltatják. Az utóbbi lépésben DL-6H,7H-cisz-7-amino-3-aminometil- cef-3-em-4-karbonsav-7 -laktámot 25 kapnak, amelyet kívánt esetben a tiszta optikai imozerekre választanak szét. A találmány tárgya új eljárás az (1) képletű 6H,7H-cisz-7-amino-3-aminometil- cef-3-em-4-karbonsav-7- laktam, D és L izomerjeinek előállítására. A találmány szerint a (II) képletű 30 DL-2-(a-karboxi-a-tritilaminometil)-5-aminometil- 2,3-dihidro-l,3-tiazin-4-karbonsav-7 -laktámot re szolválószerrel reagáltatjuk, a 2-(űrkarboxi-a-tritilaminometil) -5-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin~4-karbonsav-7-laktám D és L izomerjeit elválasztjuk egymástól, az optikailag aktív 35 vegyületeket ciklizáló reagenssel kezeljük, és a kapott (III) képletű D vagy L-6H,7H-cisz-7-tritilamino- 3-aminometil-cef-3-em-4-karbonsav-7-laktámot savval reagáltatjuk. Az utóbbi lépésben a kívánt D vagy L-6H,7H-cisz-7-amino-3-aminometilcef-3-em-4-karbonsav-7-laktámhoz jutunk. A találmány szerinti eljárás a 159 208 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban leírt eljárással összehasonlítva azzal az előnnyel rendelkezik, hogy a reszolválást a szintézis korábbi szakaszában hajtjuk végre, így a kívánt végterméket gazdaságosabban állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást a következőkben ismertetjük. A (II) képletű DL-2-(a-karboxi-cc-tritilaminometil) -5-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4-karbonsav-7-laktárn reszolvalásahoz reagensként előnyösen 1-sparteint használunk. A reakciót vizes metanolban hajtjuk végre. Ebben a közegben a (II) képletű D-2-(orkarboxi-a-tritilaminometil)-5-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4-karbonsav-7 -laktam spartein-sója nem oldódik, A sóból savas kezeléssel felszabadítjuk a (II) képletű D-2-(o-karboxi-o- tritilaminometil)-5-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4-karbonsav-7laktámot. Az utóbbi vegyületből tisztítás céljából ismét 1-sparteinsót képezünk, majd a sót megfelelő oldószerből pl. vizes metanolból - átkristályosítjuk. A tisztított spartein-sóból ezután savas kezeléssel szabadítjuk fel a karbonsavat., A (II) képletű L-2-(a-karboxi-o-tritilaminometil)-5-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4-karbonsav-7 -laktam spartein-sója a D-izomer spartein-sójának leválasztási, ill, kristályosítási anyalúgjában jelenik meg. Az anyaglúg megsavanyításakor a közegből oldhatatlan, (II) képletű L-2-(o-karboxi-a-tritilaminometil)-5- aminomeffl-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4,-karbonsav-7 -laktam válik ki. "> A kapott terméket a következőképpen tisztítjuk: a savat efedrin-sójává alakítjuk, az efedrin-sót megfelelő oldószerből vagy oldószerelegyből (pl. metanol - metUénklorid elegyből) 162307