162304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a digitális lanata szekunder glükozidjainak elválasztására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY bejelentés napia 1971.11. 12. (RI-421) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napia: 1972. VII. 28. Megjelent 1974. X. 2. 162304 Nemzetközi osztályozás C 07 c 173/02 C 07 c 167/42 Feltalálóik I Dr. Bittner t-.mil oki. gyógyszerész 30%, Budapest, Hórömpő Gyula oki. vegyészmérnök, 30%, Monor. Dr. Sprung Waeda oki vegyész. 3(T? . Rudat -i Tasnády Gyula oki. tanár 10'.;, Budapest. Tulaidonos Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Budapest. Eljárás a Digitalis lanata szekunder glükozídjainak elválasztására 1 A találmány tárgya eljárás a Digitalis lanata szekunder glükozidjainak elválasztására. Ismeretes, hogy a Digitalis lanata drogot feldolgozó azon eljárások (pl. a 149.778 sz. magyar és a 265.056 sz. svájci szabadalmi leírás), amelyekben az extrakciót vizes, vagy 5 vizes-alkoholos közegben végzik, a növényi sejtek enzimjei vizes közegben a természetes Digitalis lanata glükozidokról a véghelyzetű glükózt lehasítják és így a kivonatban szekunder glükozidelegyhez jutunk, mely változó arányban tartalmazza a szekunder glükozidokat (a digoxint, a gitoxint, a digitoxint) 10 egyéb kiséró' glükozidok (pl. diginatin) és rokonvegyületek mellett. Az említett extrakciós eljárások során nyert szekundéi glükozidelegy ezenkívül jelentós mennyiségű szinezó'-anyagot, különböző' viaszokat, gyantákat és más ballasztanyagokat is tartalmaz. 15 Mivel a gyógyászatban az egységes, jól definiált hatás elérése érdekében a glükozidkeverék tartalmú gyógyszerekkel szemben az egy glükozídot tartalmazó készítményeket helyezik előtérbe, lényeges az e.xtrakció után az egyes glükozidok elválasztása. 20 A szekunder glükozidelegyek feldolgozására ismeretes eljárások (pl. a 149.778 és a 151.897 sz. magyar szabadalmi leírás) kénytelenek ismételten megoszlatási. kristályosítási és oszlopkromatográfiás elkülönítési műveleteket alkalmazni abból a célból, hogy a szekunder glükozidkomponenseket 25 egymástól, valamint a ballasztanyagoktól izolálni tudják. így az eddig alkalmazott eljárások bonyolultak és az elválasztás jelentős veszteséggel jár, továbbá állandó nehézségeket okoz a szekunder glükozidelegy izolálásánál az a tény is, hogy a váltakozó mennyiségű kisérő szennyezések miatt változik 30 fizikai-kémiai karakterük is. lízért az eddig ismert eljárások, üzemszerű alkalmazása csak részben tekinthető megoldottnak. Irodalmi utalások szerint | Stoll.: Helv. Chim.Acta. 16. 1073. (1933).| a Digitalis lanata drog glükozidjai 35 elegy kristályokat képeznek, izomorfan kristályosodnak, azaz kristályosításuk során nagyon hasonló rizikai-kémiai jelleggel bírnak és ezért frakcionált kristályosítással nem választhatók el egymástól. A Digitalis lanata szekunder glükozidjainak elválasztására irányuló kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy az irodalmi adatokkal szemben speciális oldószerrendszerekben a komponensek differenciált oldhatóságot mutatnak, ezért alkalmasak arra, hogy - elegykristályképzés ellenére a szekunder glükozidok három komponensét a digoxint, a gitoxint és a digitoxint - frakcionált kristályosítással izoláljuk. > A találmány tehát eljárás a Digitalis lanata szekunder glükozidjainak elválasztására melyre jellemző, hogy a szekunder glükozidokat frakcionált kristályosítással választjuk el. A találmány tetszőleges összetételű szekunder glükozidelegy feldolgozására, továbbá izolálására, valamint megfelelően tiszta minőségben való előállítására alkalmas. A találmány értelmében a nyers szekunder glükozidokat célszerűen megválasztott többkomponensű oldószerrendszerben, pl. valamely karbonsavamid, klórozott szénhidrogén, alifás alkohol és alifás szénhidrogén elegyében feloldjuk, majd a _ nyers glükozidelegy gyantatartalmától függően a feldolgozást kétféleképpen végezzük. Amennyiben a kísérő szennyezések mennyisége kicsi, úgy az előzőekben nyert oldatból állás közben digoxinban dús termék válik ki, melyet leszűrünk és kívánt esetben ismételten kristályosítva USP XVII. minőségi digoxint nyerünk. Az anyalúgot szárazrapároljuk, majd az előbbitől eltérő, célszerűen megválasztott oldószerelegyben, pl. valamely ciklikus éter, alifás alkohol és alifás szénhidrogén elegyében feloldjuk, az oldatot állni hagyjuk, a kivált gitoxinban dús terméket szűrjük és továbbfeldolgozás céljából félretesszük. Az anyalúgot frakcionáltan bepároljuk, amelynek mértékét vékonyrétegkromatográfiás módszerrel 162.304