162303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-helyzetű kettőskötést tartalmazó pregnánszármazékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja 1970. IX. 30. (RI-410) Közzététel napja: 1972. VIII.28. Megjelent: 1974. X. 2. 162303 Nemzetközi osztályozás C 07 c 167/14, 169/32, 169/34 Feltalálóik) • Dr. Tóth József, okL vegyész, 21%, Szeged, Kováts Tibor, oki. vegyész, 12%, Boór Lajosné, oki. vegyész 11,5%, Dr. Görgényi Ákosné, oki. vegyészmérnök, 11,5%>, Kovatsits Máté, oki. vegyész, ,11,5%, Szén Tamás, oki. vegyészmérnök, 11,5%, Komesz Zoltán, oki. vegyészmérnök, 6%-, Dr. Csizér Éva, oki. vegyész, 5,5%, Dr. Holly Sándor, okL vegyész, 4%, Major Ottóné, oki. vegyészmérnök, 3%, Molnár Csaba, okL vegyész, 2,5%, Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár, Rt. Budapest. Eljárás 16- helyzetű kettőskötést tartalmazó pregnánszármazékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás pregnánszármazékok 16- vagy 9(11)- és 16-helyzetű kettó'skötéseinek alakítására tionilklorid- tercierbázis komplexszel végzett vízkihasítással. A gyógyászatban elterjedten alkalmazott szteroidvegyületek - a 9<*-fluorszármazékok, mint pl. a 9a-fluor- 5 prednizolon, triamcinolon, triamcinolonacetonid - ipari előállításának fontos kulcsanyagai a 9-, 11- és 16-helyzetű szénatomokon halogénatomokat ill. hidroxilcsoportoka' tartalmazó vegyületek. A szakirodalom szerint a halogéi származékokat a megfelelő helyen kettó'skötéseke; tartalmazó vegyületekből szintetikus módszerekkel, a hidroxiszármazékokat pedig szintén a kettó'skötéseket tartalmazó vegyületek kémiai oxidációjával, vagy a telített származékok mikrobiológiai hidroxilezésével állítják elő. (148.017 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás; L.L.Smith 15 és mtsai: J.Org.Chem. 262 2859. (1961); S.Bernstein és mtsai. .!.Am.Chem.Soc. 78. 5693 (1956). A 16-helyzetű szénatomból kiinduló kettőskötéseket tartalmazó vegyületek szintetikus módszerekkel történő előállítása általában a megfelelő 17<*-hidroxi származékokból savanyu 20 közegben végzett dehidratálással történik. (C. Djerassi: Steroid Reactions 1963. 235-241. old.) Például a 16-17-es szénatomok között lévő kettőskötést úgy alakítják ki, IL.O.Smith és mtsai. J.Am. Chem. Soc. _8_4, 1265. (1962)], hogy valamely 17a-hidroxi-származékot 24 órán át szoba- 25 hőmérsékleten sósavas etanollal reagáltatnak. A termelés 30%-os. Legújabban 17a-aciloxi- szteroidokból sikerült igen jó nyeredékkel káliumacetáttal az ecetsavat kihasítani IL.Salce és mtsai. J. Org. Chem. 35, 1681. (1970.)). A 9(11 )-és 16-helyzetű szénatomokból kiinduló kettőskötések 30 együttes kialakítása W.S.AUen és mtsainak U.Am.Chem.Soc 77, 1028. (1955)) sikerült. Kijárásuk szerint a llí, 17a 21 -trihidroxi-pregn-5-en-3,20-dion-2 l-atetat-3,20-etilénketah piridinben tionilkloriddal -5 C°-on 16 órát keverik. így 42%-os nyeredékkel kapják a 9(11)- és 16-helyzetű szén- 35 atomokból kiinduló kettőskötéseket tartalmazó vegyületet A dehidratálást nagy feleslegben alkalmazott tionilkloriddal végzik. A tercier bázis mint savmegkötő, mint oldószer, vagy mint koszolvens szerepel. Ismeretes az is, hogy a tionilkloriddal végzett reakcióknál az egyéb reaktív csoportok főként a 3-és 20-helyzetű szénatomokon levő oxocsoportok átmeneti védelme minden esetben szükséges. 1-7 legcélszerűbben ketálok formájában történik. [S.Bernstein mtsai. J.Org.Chem. 19^41. (1951), J.Am.Chem.Soc. 75_, 4830. (1953)]. Míg a ketálok nagyrésze általában közel kvantitatív termeléssel készíthető, majd hidrolizálható, addig a 20-helyzetű oxo-csoportnál a reakciók csak rosszabb nyeredékkel valósíthatók meg. |H.J.Dauben és mtsai. J.Am.Chem.Soc. 76, 1359. (1954); E.F.Olivetti és mtsai. J.Am.Chem.Soc. 77, 2224. (1955); F.Sondheimre és mtsai. Tetrahedron 5, 15. (1959); R.Antonucci és mtsai. J.Org.Chem. _17, 1369. (1952)]. E nélkülözhetetlen reakciók a dehidratálások önmagában sem kedvező gazdaságosságát csak tovább rontják. így pl. az említett 42%-os nyeredék 30% alá csökken, emellett a legtöbbször igen drasztikus reakciókörülmények miatt a keletkezett végtermékek erősen szennyezettek és nehezen tisztíthatók. A 17a-aciloxi-szteroidokból az ecetsav jó nyeredékkel kihasítható, de csak meghatározott helyettesítők jelenlétében (például 9(11> helyzetű kettőskötés mellett nem egyértelmű a reakció) és emellett a 17-aciloxi-szteroidokat csak több lépéses reakcióban rossz nyeredékkel lehet előállítani. A felsoroltak miatt a gyakorlati szteroidszintézisekben kerülik a vízkihasítással kombinált - egyébként egyszerűbb és kisebb beruházással járó-szintetikus módszereket és ha erre lehetőség kínálkozik, a mikrobiológiai eljárásokat alkalmazzák. Fenti hátrányok kiküszöbölésére végzett kísérleteinkben megállapítottuk, hogy a tionüklo/iddal végzett dehidratációs reakciók a molárist vagy a molárist nem jelentősen meghaladó 162303