162254. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepinszármazékok előállítására

MAGTAR NÉPKÖZT ABS ASAO ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. VII. 11. (HO—1194) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1968. VII. 12. (744.337) Közzététel napja: 1972. VII. 28. Megjelent: 1974. VIII. 31. 162254 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 53/06 Feltalálók: Archer Giles Allan vegyész, Essex Fells, N. J., Sternbach Leó Henryk vegyész, Upper Montclair, N. J., Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: F. Hoffmann-La Roche et CO. A.G., Basel, Svájc T Eljárás beftzodiaZepin-származékok előállítására Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képle -tü vegyületekelőállitására (melyképletbenRjelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-, kis szénatomszámu alkil- vagy kis szénatomszámu alkoxi-csoport; Rj jelentése kis szénatomszámu alkil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámu alkil - vagy kis szénatomszámu alkoxi-csoport). A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet (mely képletben R és Rí jelentése az (I) képletnél megadott) valamely (III) általános képletü fémorganikus fenilvegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2 jelentése az (I) képletnél megadott és A jelentése litium vagy -MgBr, -MgCl vagy -MgJ). Az 5-helyzetben helyettesitett tetrahidrobenzo -diazepinek ismert előállítási eljárása szerint [J. Org. Chem. 28, 2456 (1%3)J a megfelelő, az 5 -helyzetben helyettesitett dihidrobenzodiazepine -ket redukálták. A kiindulási 5 -helyettesitett dihid -robenzodiazepineket előzőleg külön lépésekben épi -tették fel. Ezzel szemben a találmányunk tárgyát képező eljárásnál az 5-helyzetben helyettesitetlen (II) általános képletü benzodiazepinekbe fenil-, illetve helyettesitett fenil -csoport viszünk be és ily módon közvetlenül a kivánt, az 5-helyzetben helyettesitett (I) általános képletü tetrahidrobenzodiazepin keletkezik. Eljárásunk segítségével tehát egyazon (II) általános képletü kiindulási anyagból az 5 -helyzetben 10 15 20 25 30 különböző helyettesitőket hordozó tetrahidrobenzo -diazepinek közvetlen előállitására nyilik lehetőség és ez - a kivánt szubsztituenst az 5 -helyzetben már korábban kialakitó ismert módszerekkel szem -ben - előhyös sokoldalúságot jelent és a termelőeszközök gazdaságosabb kihasználását teszi lehető -vé. Az eljárást a Grignard-reakcióknál használatos körülmények között végezhetjük el. Oldószerként a Grignard-reakcióknál használatos oldószerek, éspedig éterek, pl. etiléter, tetrahidrofurán, dioxán, stb., vagy szénhidrogének, előnyösen aromás szénhidrogének, pl. benzol és szénhidrogén-elegyek alkalmazhatók. Az egyéb reakció-körűimé -nyék (pl. hőmérséklet és nyomás nem döntő jelentőségű tényezők. Általában kb.0 C° és 200 C°hőmérsékleten, előnyösen kb. 25-100 C°-on dolgozhatunk. A reakció-körülményeket az alkalmazott oldószer típusától, fagyáspontjától és forráspontja -tői függően választhatjuk meg. Eljárásunk előnyös foganatositási módja szerint (III) képletü fémorganikus fenil-vegyületként fenilmagnéziumbromidot alkalmazhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatositási módja szerint olyan (I) képletü vegyületeket állítunk elő, melyekben R jelentése a benzodiazepin -gyürü 7 -helyzetéhez kapcsolódó ha -logénatom, R^ jelentése előnyösen metilcsoport. Előnyösek továbbá az R2 helyén hidrogénatomot tar -talmazó (I) képletü vegyületek. Eljárásunk különö -162254