162164. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperidilidén-metán-származékok előállítására
MAGTAR HEPKOZTARSASAG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIYATAb SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. VI. 10. (TA—1122) Japán elsőbbsége: 1970. VI. 11. (45—50540) Közzététel napja: 1972. VI. 28. Megjelent: 1974. VIII. 31. 162164 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 29/12; C 07 d 63/12; C 07 d 99/06 Feltalálók: Kawazu Mitsutaka vegyész, Saitama-ken, Kanno Takeshi vegyész, Tokió, Saito Seiichi vegyész, Saitama-ken, Tamaki Hajime vegyész, Saitama-ken, Japán Tulajdonos: Tanabe Seiyaku CO. LTD. cég, Osaka, Japán Eljárás 3-piperidilidén-metán-származékok előállítására A találmány tárgya eljárás új di-i(2-tienil)-i(iN-imetil-l5^rnetoxi-3-jpiperidilidén)-rnietán-szárimiazékok előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők — ahol R rövidszénláncfú ' alkil-csoportot jelent.. X gyógyászatilag alkalmazható sav anionját jelenti. A Í2 749I9:68 számú Amerikai Egyesült Államok-ibeli szabadalmi leírás olyan N-metiW-piperidilidón-metánHszáiimazékokat ismertet, amelyek görcsóldószerekként használhatók. Az idézett szabadalmi leírás- szerint a 4-j piperidilidéri-metán-származékokat a megfelelő N^metil-4--piperidil-kaiilbinolinak egy savval, így például sósavval vagy kénsawal való dehidratálásával, majd a kapott termék alkilhalogeniddel vagy aUdlszulfáttal való .reakciójával állítják elő. Azt tapasztaltuk, hogy az N-metdl-ß^piperidilidén-imetán találmány szerinti' eljárással előállítható (I) általános képletű új 5-metoxi-származékai kivételesen erős gyógyászati hatást mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek görcsoldó hatása sokkal nagyobb, és mellékhatásai sokkal elenyészőbbek, minta difemanil-metilszulfáté (kémiai neve: difeniHN-jmetiM-piperidilidén)-metán-metilszulfát), amely vegyület az idézett szabadalmi elírásban ismertetett egyéb 4-piperidilidénHmetán-szármiaizékokkal együtt a kereskedelemben beszerezhető. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek paraszimpatikus blokkoló hatása eléri vagy meghaladja az atrOipinsauHát aktivitását. 5 A di^(2-rtáenil)—'(N-imetil-6HmetoxiJ3-piper,idilidén)-metán-metobromid pl. az atropinszulfátnál körülbelül háromszor erősebbben gátolta a patkányok nyaki bolygóidegének elektromos ingerlésével kiváltott gyomorösszehúzódást. A kísér-10 let során a hatóanyagokat injekció formájában az állatok vena feimoralisába adtuk be, majd a beadás után 1 pencoei, és ezt követően 2 peresenként az állatok nyaki bolygóidegének disztális részét szupramaximális szöglethullámokkal 15 (feszültség: 1,5 V; 10 ciklus/másodperc) ingereltük. A fenti kísérletben a di-)(í2-tienil)H(N-metál-5-anetoxi^-piperidilidén)-imetán-metobromid EÜ5ü értéke (az ingerlés hatására fellépő gyomorösszehúzódást 00%-ban gátló dózis) 10 20 jig/kg, míg az atrapinszulfát ED50 értéke 30 pg! /kg volt. A di-i(i2-tienil)—(N-metil-5-imetoxi-3--piperidiMdén)jmetán-metobroni'id izolált tengerimalac-ileumon meghatározott antikolinerg aktivitása (PÄ2) 8,37, míg az atropinszulfát pA9-25 értéke 8,57 volt. ,(A pA2-értékek a metakolin dózis-reakció görbéjén a log 2 értékhez tartozó pont magasabb koncentráció felé való eltolódását okozó hatóanyagmennyiiség negatív logaritmusát jelentik. A hatóanyagmennyiséget 30 moláris koncentrációban fejeztük ki). 162164
