162135. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a polimixinekből származó ciklusos polipeptidek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. VIII. 03. (RO—573) Franciaországi elsőbbsége: 1969. VIII. 05. (69 26.912) Közzététel napja: 1972. VII. 28. Megjelent: 1974. X. 31. 162135 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/52 Feltalálók: Bouchaudon Jean vegyész, Morsang-sur-Orge (Essonne), Jolles Georges vegyész, Sceaux (Hauts-de-Seine), Franciaország Tulajdonos: RHÖNE-POULENC S. A. cég Párizs, Franciaország Eljárás a polímíxinekből származó ciklusos polipeptidek előállítására A találmány tárgya eljárás a polimixinekből származó I általános képletű új ciklusos polipeptidek előállítására. Ebben a képletben Y—Z egy D-Leu-Thr, D-Phe-Leu, D-Leu-Leu vagy D-Leu-Ileu képletű csoportot és 5 G egy II általános képletű csoportot jelent — ez utóbbi képletben Py adott esetben metilcsoporttal szubsztituált piridil- vagy N-oxido-piodilcsoportot képvisel —. Az ebben a leírásban az aminosavak jelölésé- 10 re alkalmazott rövidítések a IUPAC szabványos rövidítései, és az aminosavak ellenkező megjelölés híján mindig L-konfigurációjúak. Az I általános képletű ciklusos polipeptidek új termékek, és hasznosan alkalmazhatók polimi- 15 xinek oldalláncuk módosításával előállított félszintetikus származékainak előállítására. Ez utóbbiaknak erős antibiotikus hatása van, különösen Gram-pozitív mikroorganizmusokra, amilyen az Escherichia coli és a Pseudomonas aeru- 20 ginosa, viszont a toxicitásuk gyengébb, mint a fermentáció útján kapott keverékekből elkülönített polimixinéké. Az I általános képletű termék révén félszinte- 25 tikus polimixinekhez juthatunk, mert csak egyetlen, a peptidkémia szokásos módszereivel szubsztituálható szabad aminfunkciójuk van a polimixinek oldallánca helyén. Ismeretes, hogy a fermentációval kapott poli- 30 mixinek különféle típusúak, és ezeket A, B, D, E és M betűkkel szokás jelezni. Az ilyen polimixinek a III általános képlettel ábrázolhatók. Ebben a képletben K n-oktanoil-, L-6-metil-oktanoil- vagy 6-metil-heptanoilcsoportot, Y—Z D-Leu-Thr csoportot és X D-a^-diaiminobutiril- vagy D-szerilcsoportot jelent, vagy Y—Z D-Phe-Leu vagy D-Leu-Leu csoportot és X a,y-dianiinobutirilcsoportot jelent, vagy K L-6-metil-oktanoil- vagy e-metil-lieptanoilcsoportot, Y—Z D-Leu-Ileu csoportot és X «.y-diaminobutirilcsoportot jelent. Ismeretes továbbá, hogy a polimixinek oldallánca kiküszöbölhető az ezt a láncot a polipeptid gyűrűhöz kapcsoló peptidkötés felszakításával e gyűrű peptidkötéseinek felszakítása nélkül. Ilyen felszakítást végzett polimixin E esetében enzimes úton Suzuki [J. Biochem. (Japan) 54, 412 (1963)] Az oldallánc ps a polipeptid gyűrű közötti peptidkötés felszakításával kapott termékek azonban nem használhatók félszintetikus termékek előállítására, mivel az enzimhatásra felszabadult aminfunkción kívül bizonyos számú aminfunkciót tartalmaznak a gyűrűben a,y-diominobutir'il gyűrűtagok jelenléte miatt. 162135